Wpływ na niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby u pacjentów z cukrzycą typu 2 z analogiem polipeptydu hamującego czynność żołądka/glukagonu podobnego do peptydu-1

Tło:

W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat marskość wątroby związana z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NAFLD) wyprzedziła wszystkie inne przyczyny marskości wątroby w krajach rozwiniętych, wtórnie do rosnącej epidemii otyłości i cukrzycy typu 2. W rozwiniętych pracach częstość występowania NAFL szacuje się na 30%, a prawie jedna piąta z nich NFALD przejdzie w NASH, z czego u 20% rozwinie się marskość wątroby prowadząca następnie do niewydolności wątroby i raka wątrobowokomórkowego (HCC). Roczne koszty medyczne bezpośrednio związane z NAFLD przekraczają 35 miliardów euro w czołowych krajach europejskich (Wielka Brytania, Francja, Niemcy i Włochy) i ponad 100 miliardów dolarów w Stanach Zjednoczonych, podczas gdy na Bliskim Wschodzie koszt ten jest nieznany. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest definiowana jako naciek tłuszczowy w wątrobie niezwiązany z nadmiarem alkoholu lub innymi typowymi przyczynami stłuszczenia wątroby (np. wirusowe lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub wtórne do leków) i obejmuje spektrum od stłuszczenia, stłuszczeniowego zapalenia wątroby i zwłóknienia do marskości wątroby; jest obecnie najczęstszą przyczyną przewlekłej choroby wątroby na całym świecie. Chociaż u większości pacjentów z NAFLD może nie dojść do progresji do zaawansowanego zwłóknienia lub marskości wątroby, ze względu na dużą częstość występowania marskość wątroby jest nadal wysoka i jest obecnie wiodącym wskazaniem do przeszczepienia wątroby w Europie. Globalne dane dotyczące rozpowszechnienia NAFLD sugerują, że region Midlle East ma jeden z najwyższych wskaźników rozpowszechnienia, wynoszący do 32%. Cukrzyca typu 2 (T2DM) jest ważnym czynnikiem ryzyka niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) na podstawie ostatnich metaanaliz wykazując, że globalne rozpowszechnienie NAFLD wśród pacjentów z T2DM wynosi około 55,5%, przy braku konkretnych dostępnych danych dla populacji Emiratów w odniesieniu do NAFLD u pacjentów z T2DM. Otyłość jest kolejnym dobrze znanym czynnikiem ryzyka, a NAFLD występuje często u otyłych pacjentów, aż u 65% osób z otyłością I-II stopnia (BMI = 30-39,9). kg/m2) oraz u 85% pacjentów z otyłością III stopnia (BMI = 40-59 kg/m2) z NAFLD.

Zjednoczone Emiraty Arabskie (ZEA) mają jedną z najwyższych częstości występowania cukrzycy typu 2 na świecie, z 16,4% dorosłej populacji, u której zdiagnozowano tę chorobę zgodnie z International Diabetes Federation. Zjednoczone Emiraty Arabskie mają również najwyższe rozpowszechnienie otyłości, które podwoiło się w latach 1989-2017 i obecnie plasuje się wśród 40 krajów o największej częstości występowania na świecie z szacowanym wskaźnikiem rozpowszechnienia na poziomie 31,7%, przy zastosowaniu wskaźnika masy ciała (BMI) wynoszącego 30 kg/m2. Wskaźnik ten będzie znacznie wyższy, jeśli nowsza definicja BMI specyficznego dla grupy etnicznej zostanie odcięta dla otyłości (tj. > 25 kg/m2 to otyłość), co jest bardziej odpowiednie dla populacji azjatyckiej. Obecność obu tych stanów oznacza, że ​​w Zjednoczonych Emiratach Arabskich prawdopodobnie występuje bardzo wysoka częstość NAFLD u pacjentów z cukrzycą i otyłością.

Złotym standardem testu do identyfikacji NALFD i niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH) jest biopsja wątroby. Jednak biopsja wątroby jest procedurą inwazyjną i wiąże się z powikłaniami. Nieinwazyjna metoda wykorzystująca przejściową elastografię kontrolowaną wibracjami (VCTE) z wykorzystaniem FibroScan zapewnia pomiar sztywności wątroby (LSM) wyrażony w kilopaskalach (kPa), który koreluje z zaawansowanymi stadiami zwłóknienia, takimi jak F3 (zwłóknienie pomostowe) z LSM 9,9-13,9 KPa i F4 (zaawansowane blizny lub marskość wątroby) całkiem dobrze i pojawiły się jako alternatywa dla inwazyjnej biopsji wątroby. Inne nieinwazyjne narzędzia stosowane do wykrywania obecności zaawansowanego zwłóknienia w NAFLD obejmują kliniczne/biochemiczne systemy punktacji, takie jak ocena zwłóknienia NAFLD (NFS) i indeks FIB-4, wskaźnik stosunku aminotransferazy asparaginianowej (AST) do wskaźnika płytek krwi (APRI), zwiększone włóknienie wątroby panel, Hepascore; oraz techniki obrazowania, takie jak VCTE lub elastografia rezonansu magnetycznego (MRE). NFS opiera się na sześciu zmiennych klinicznych/biochemicznych, w tym wieku, obecności nieprawidłowej glukozy na czczo lub cukrzycy, wskaźniku masy ciała (BMI), liczbie płytek krwi, albuminie i stosunku AST/ALT (aminotransferaza alaninowa). Niedawna duża metaanaliza wykazała, że ​​NFS miał pole pod krzywą operacyjną odbiornika (AUROC) wynoszące 0,85 dla przewidywania zaawansowanych stadiów zwłóknienia, takich jak F3 (zwłóknienie pomostowe) i F4 (zaawansowane bliznowacenie lub marskość wątroby), z wynikiem 0,676 lub wyższym przy 67% czułość i 97% specyficzność w celu wykrycia obecności zaawansowanego zwłóknienia. Niedawne badanie, w którym porównano różne wskaźniki ryzyka i elastografię (w tym MRE i VCTE) z badaniem histologicznym wątroby w celu zidentyfikowania zwłóknienia NAFLD, wykazało, że NFS były lepsze niż inne wskaźniki, takie jak BARD, APRI i stosunek AST/ALT; i okazał się równie dobry jak MRE i FIB-4 w przewidywaniu zaawansowanego zwłóknienia u pacjentów z NAFLD potwierdzonym biopsją. W związku z tym najnowsze wytyczne zalecają NFS jako klinicznie użyteczne narzędzie do identyfikacji pacjentów z NAFLD z wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia zaawansowanego włóknienia (F3 lub F4).

Obecnie w przypadku NALFD stosuje się różne metody leczenia. Aktualne wytyczne Amerykańskiego Stowarzyszenia badań nad chorobami wątroby sugerują, że pioglitazon może poprawić wygląd histologiczny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i NASH, podczas gdy witamina E może przynosić korzyści w populacji osób bez cukrzycy, podczas gdy analogi GLP-1, takie jak liraglutyd, mogą być jednak korzystne nie ma wystarczających dowodów na rutynowe stosowanie go u pacjentów z NASH.

Brak jest aktualnych danych dotyczących stosowania tirzepatydu z NAFLD w populacji emirackiej. Według najlepszej wiedzy autorów nie ma literatury. Dzięki temu badaniu nasz ośrodek i uniwersytet w Zjednoczonych Emiratach Arabskich jako pierwsi na świecie przetestują to badanie bez żadnego znanego ryzyka i opublikują nowe, unikalne dane.

Celem niniejszego badania była ocena wpływu analogów GLP-1 (tyrzepatydu podawanego podskórnie lub semaglutydu podawanego doustnie) na zmniejszenie zawartości tłuszczu i sztywności wątroby (za pomocą nieinwazyjnych metod obrazowania) u pacjentów z rozpoznanym zaawansowanym włóknieniem wątroby z cukrzycą typu 2 w lokalna populacja.

Cele szczegółowe:

Główny cel:

Sprawdzenie, czy analog GLP-1 powoduje redukcję tkanki tłuszczowej w wątrobie w badaniu obrazowym u pacjenta z cukrzycą typu 2 i NAFLD w naszej populacji

Cele drugorzędne Ocena jakichkolwiek zmian w badaniach czynności wątroby/profilu biochemicznym Obserwacja poprawy w skali NAFLD zwłóknienia i jej związku z pomiarem tkanki tłuszczowej w wątrobie Obserwacja poprawy parametrów fizycznych, takich jak masa ciała, BMI, ciśnienie krwi Obserwacja poprawy stężenia glukozy we krwi, HbA1c Ocena wszelkich zgłoszonych działań niepożądanych lub tolerancji tego połączenia w lokalnej populacji

Metody, konkretne zadania i harmonogram:

PROJEKT BADANIA Jest to prospektywne, otwarte, randomizowane badanie dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 uczęszczających do kliniki diabetologicznej szpitala Tawam, spełniających poniższe kryteria wyboru

GROMADZENIE DANYCH:

Dorośli pacjenci z cukrzycą typu 2 zgłaszający się do kliniki Tawam Hospital Diabetes, u których rozpoznano stłuszczenie wątroby za pomocą ultrasonografii lub parametru biochemicznego NFS. . Wynik zwłóknienia NAFLD (NFS) zostanie obliczony przy użyciu opublikowanego wzoru (dostępnego na stronie internetowej http://gihep.com/calculators/hepatology/nafld-fibrosis-score/).

Badacze będą dążyć do włączenia co najmniej 30 pacjentów spełniających poniższe kryteria wyboru. Zostanie uzyskana świadoma pisemna zgoda, a grupa otrzyma analogi GLP-1 (podskórnie tyrzepatyd lub doustny semaglutyd). Dawka doustnego semaglutydu będzie wynosić 3 mg na dobę przez 30 dni (początkowa), a jeśli dawka zostanie zwiększona do 7 mg na dobę przez 6 miesięcy, podczas gdy dawka tyrzepatydu wynosi 0,25 mg raz w tygodniu przez 4 tygodnie, a następnie 0,5 mg raz w tygodniu. Badania krwi zostaną wykonane na początku leczenia, po 3 miesiącach leczenia i po 6 miesiącach leczenia. Obrazowanie wątroby (pomiar tłuszczu metodą fibroscan i/lub MRI) zostanie wykonane na początku badania i po 6 miesiącach, aby sprawdzić, czy nastąpiła jakakolwiek zmiana.