Effekt på ikke-alkoholisk fedtleversygdom hos patienter med type 2-diabetes mellitus med gastrisk hæmmende polypeptid/glucagon-lignende peptid-1-analog

Baggrund:

I løbet af de sidste par årtier har ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) relateret ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) skrumpelever overhalet alle andre årsager til levercirrhose i den udviklede verden, sekundært til den stigende epidemi af fedme og type 2 diabetes mellitus. Forekomsten af ​​NAFL anslås til 30% i udviklet arbejde, og næsten en femtedel af dem vil NFALD udvikle sig til NASH, hvoraf 20% vil udvikle levercirrhose, der efterfølgende fører til leversvigt og hepatocellulært karcinom (HCC). De årlige medicinske omkostninger, der direkte tilskrives NAFLD, overstiger 35 milliarder euro i de bedste europæiske lande (Storbritannien, Frankrig, Tyskland og Italien) og over 100 milliarder dollars i USA, mens omkostningerne ved dette er ukendte i Mellemøsten. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er defineret som fedtinfiltration af leveren, der ikke er relateret til alkoholoverskud eller andre sædvanlige årsager til hepatisk steatose (f. viral eller autoimmun hepatitis eller sekundær til medicin) og inkluderer et spektrum, der spænder fra steatose, steatohepatitis og fibrose til cirrhosis; det er nu den mest almindelige årsag til kronisk leversygdom på verdensplan. Selvom de fleste patienter med NAFLD muligvis ikke udvikler sig til fremskreden fibrose eller skrumpelever, er antallet af patienter, der udvikler skrumpelever, på grund af den høje forekomst stadig højt og er nu en førende indikation for levertransplantation i Europa. Globale prævalensdata for NAFLD tyder på, at Midlle East-regionen har en af ​​de højeste prævalensrater på op til 32%. Type 2 diabetes mellitus (T2DM) er en vigtig risikofaktor for ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) med nyere metanalyse. viser, at den globale prævalens af NAFLD blandt patienter med T2DM er omkring 55,5 % uden specifikke tilgængelige data for Emirati-populationen med hensyn til NAFLD hos T2DM-patienter. Fedme er en anden velkendt risikofaktor, og der er høj forekomst af NAFLD hos overvægtige patienter med op til 65 % af personer med grad I-II fedme (BMI = 30-39,9) kg/m2) og hos 85 % af patienter med grad III fedme (BMI = 40-59 kg/m2) med NAFLD.

De Forenede Arabiske Emirater (UAE) har en af ​​de højeste forekomster af type 2-diabetes mellitus i verden med 16,4% af den voksne befolkning diagnosticeret med denne tilstand ifølge International Diabetes Federation. De Forenede Arabiske Emirater har også den højeste forekomst af fedme, fordoblet fra 1989 til 2017, og er i øjeblikket placeret blandt de 40 bedste lande i verden med en estimeret prævalensrate på 31,7 %, ved brug af body mass index (BMI) cut-off på 30 kg/m2. Denne sats vil være væsentligt højere, hvis en nyere definition af etnicitetsspecifik BMI afskæres for fedme (dvs. > 25 kg/m2 som overvægtig) bruges, hvilket er mere relevant for den asiatiske befolkning. Tilstedeværelsen af ​​begge disse tilstande betyder, at UAE sandsynligvis vil have meget høj forekomst af NAFLD hos patienter med både diabetes og fedme.

Guldstandardtesten til at identificere NALFD og ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) er en leverbiopsi. Imidlertid er leverbiopsi en invasiv procedure og er forbundet med komplikationer. En ikke-invasiv metode, der anvender vibrationskontrolleret transient elastografi (VCTE) ved hjælp af FibroScan, giver en leverstivhedsmåling (LSM) udtrykt i kilopascal (kPa), som korrelerer med fremskredne fibrosestadier som F3 (brodannende fibrose) med LSM på 9,9-13,9 KPa og F4 (avanceret ardannelse eller skrumpelever) ganske godt og er dukket op som et alternativ til invasiv leverbiopsi. Andre ikke-invasive værktøjer, der bruges til at påvise tilstedeværelsen af ​​fremskreden fibrose i NAFLD omfatter kliniske/biokemiske scoringssystemer som NAFLD fibrose score (NFS) og FIB-4 indeks, aspartat aminotransferase (AST) til blodpladeforhold indeks (APRI), forbedret leverfibrose panel, Hepascore; og billeddannelsesteknikker som VCTE eller magnetisk resonans elastografi (MRE). NFS er baseret på seks kliniske/biokemiske variabler, herunder alder, tilstedeværelse af nedsat fastende glukose eller diabetes, Body Mass Index (BMI), trombocyttal, albumin og ASAT/ALT-forhold (alaninaminotransferase). En nylig stor meta-analyse viste, at NFS havde et areal under modtagerens operationskurve (AUROC) på 0,85 til forudsigelse af fremskredne fibrosestadier som F3 (brodannende fibrose) og F4 (avanceret ardannelse eller cirrhose) med en score på 0,676 eller mere med 67 % sensitivitet og 97 % specificitet for at identificere tilstedeværelsen af ​​fremskreden fibrose. En nylig undersøgelse, der sammenlignede forskellige risikoscore og elastografi (inklusive MRE og VCTE) versus leverhistologi for at identificere NAFLD-fibrose, viste, at NFS var bedre end andre indekser såsom BARD, APRI og AST/ALT-ratio; og fundet at være lige så god som MRE og og FIB-4 til at forudsige fremskreden fibrose hos patienter med biopsi-bevist NAFLD. Nyere retningslinjer anbefaler derfor NFS som et klinisk nyttigt værktøj til at identificere patienter med NAFLD med en højere sandsynlighed for at have fremskreden fibrose (F3 eller F4).

I øjeblikket er forskellige behandlinger blevet brugt til NALFD. De nuværende retningslinjer fra American Association for undersøgelse af leversygdomme tyder på, at Pioglitazon kan forbedre histologisk udseende hos patienter med type 2-diabetes mellitus og NASH, mens E-vitamin kan give fordele i ikke-diabetikere, mens GLP-1-analoger som liraglutid dog kan være gavnlige der er ikke tilstrækkelig dokumentation for, at det kan bruges rutinemæssigt til patienter med NASH.

Der er ingen aktuelle data om brug af Tirzepatide med NAFLD i Emirati-populationen. Der er ingen litteratur, efter forfatterens bedste viden. Denne undersøgelse tilbyder vores center og UAE-universitet at være de første i verden til at prøve denne undersøgelse uden kendte risici og udgive nye og unikke data.

Formålet med denne undersøgelse at vurdere virkningerne af GLP-1-analoger (subkutant Tirzepatide eller oral semaglutid) til at reducere fedtindholdet og leverstivhed (ved anvendelse af ikke-invasive billeddannelsesmetoder) hos patienter med etableret fremskreden leverfibrose med type 2-diabetes mellitus i lokalbefolkning.

Specifikke mål:

Primært mål:

For at se om GLP-1-analog forårsager reduktion i leverfedt ved billeddannelse hos patienter med type 2-diabetes mellitus og NAFLD i vores befolkning

Sekundære mål At vurdere eventuelle ændringer i leverfunktionsprøver/biokemisk profil At se forbedring i NAFLD fibrose-score og dens relation til leverfedtmåling At se forbedring i fysiske parametre som vægt, BMI, blodtryk At se forbedring i blodsukker, HbA1c For at vurdere eventuelle rapporterede bivirkninger eller tolerabilitet af denne kombination i lokalbefolkningen

Metoder, specifikke opgaver og tidsplan:

STUDIEDESIGN Det er et prospektivt åbent randomiseret studie af voksne patienter med type 2-diabetes mellitus, der går på Tawam Hospital Diabetesklinik, der opfylder udvælgelseskriterierne som nedenfor

DATAINDSAMLING:

De voksne patienter med type 2-diabetes mellitus, der går på Tawam Hospitals diabetesklinik, og som er identificeret som havende fedtleversygdom enten via ultralyd eller biokemisk parameter for NFS. . NAFLD fibrose-score (NFS) vil blive beregnet ved hjælp af den offentliggjorte formel (tilgængelig på webstedet http://gihep.com/calculators/hepatology/nafld-fibrosis-score/).

Efterforskerne vil sigte mod at inkludere minimum 30 patienter, der opfylder udvælgelseskriterierne som nedenfor. Der vil blive indhentet informeret skriftligt samtykke, og gruppen vil modtage GLP-1-analoger (subkutant Tirzepatid eller oral semaglutid). Dosis af oral semaglutid vil være 3 mg dagligt i 30 dage (start), og hvis dosis derefter øges til 7 mg dagligt i 6 måneder, mens dosis af Tirzepatide er 0,25 mg én gang om ugen i 4 uger, derefter 0,5 mg én gang om ugen. Blodprøverne vil blive taget ved baseline, 3 måneders behandling og 6 måneders behandling. Leverbilleddannelse (fibroscanning og/eller MR-fedtmåling) vil blive udført ved baseline og efter 6 måneder for at se, om der er nogen ændring.