Effekt på ikke-alkoholisk fettleversykdom hos pasienter med type 2 diabetes mellitus med gastrisk hemmende polypeptid/glukagon som peptid-1 analog

Bakgrunn:

I løpet av de siste tiårene har ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) relatert ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) skrumplever gått forbi alle andre årsaker til levercirrhose i den utviklede verden, sekundært til den økende epidemien av fedme og type 2 diabetes mellitus. Prevalensen av NAFL er estimert til 30 % i utviklet arbeid, og nesten en femtedel av dem vil NFALD utvikle seg til NASH, hvorav 20 % vil utvikle levercirrhose som deretter fører til leversvikt og hepatocellulært karsinom (HCC). Årlige medisinske kostnader direkte tilskrevet NAFLD overstiger 35 milliarder euro i de beste europeiske landene (Storbritannia, Frankrike, Tyskland og Italia) og over 100 milliarder dollar i USA, mens kostnadene for dette er ukjente i Midtøsten. Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) er definert som fettinfiltrasjon av leveren som ikke er relatert til alkoholoverskudd eller andre vanlige årsaker til hepatisk steatose (f. viral eller autoimmun hepatitt eller sekundært til medisiner) og inkluderer et spekter som spenner fra steatose, steatohepatitt og fibrose til skrumplever; det er nå den vanligste årsaken til kronisk leversykdom over hele verden. Selv om de fleste pasienter med NAFLD kanskje ikke utvikler seg til avansert fibrose eller cirrhose, er antallet pasienter som utvikler cirrhose på grunn av den høye prevalensen fortsatt høyt og er nå en ledende indikasjon for levertransplantasjon i Europa. Globale prevalensdata for NAFLD tyder på at Midlle Øst-regionen har en av de høyeste prevalensratene på opptil 32%. Type 2 diabetes mellitus (T2DM) er en viktig risikofaktor for ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) med nyere metanalyse. viser at den globale prevalensen av NAFLD blant pasienter med T2DM er rundt 55,5 % uten spesifikke tilgjengelige data for Emirati-befolkningen med hensyn til NAFLD hos T2DM-pasienter. Fedme er en annen velkjent risikofaktor, og det er høy forekomst av NAFLD hos overvektige pasienter, med opptil 65 % av personer med grad I-II fedme (BMI = 30-39,9) kg/m2) og hos 85 % av pasientene med grad III overvekt (BMI = 40-59 kg/m2) med NAFLD.

De forente arabiske emirater (UAE) har en av de høyeste forekomstene av type 2 diabetes mellitus i verden med 16,4 % av den voksne befolkningen diagnostisert med denne tilstanden i henhold til International Diabetes Federation. De forente arabiske emirater har også den høyeste forekomsten av fedme, doblet fra 1989 til 2017, og rangerer for tiden blant de 40 beste landene i verden med en estimert prevalensrate på 31,7 %, ved bruk av kroppsmasseindeks (BMI) cut-off på 30 kg/m2. Denne frekvensen vil være betydelig høyere hvis nyere definisjon av etnisitetsspesifikk BMI avskjæres for fedme (dvs. > 25 kg/m2 som overvektig) brukes, noe som er mer relevant for asiatisk befolkning. Tilstedeværelsen av begge disse tilstandene betyr at UAE sannsynligvis vil ha svært høy forekomst av NAFLD hos pasienter som har både diabetes og fedme.

Gullstandardtesten for å identifisere NALFD og ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) er en leverbiopsi. Imidlertid er leverbiopsi en invasiv prosedyre og er forbundet med komplikasjoner. En ikke-invasiv metode som bruker vibrasjonskontrollert transient elastografi (VCTE) ved bruk av FibroScan gir en leverstivhetsmåling (LSM) uttrykt i kilopascal (kPa) som korrelerer med avanserte stadier av fibrose som F3 (brodannende fibrose) med LSM på 9,9-13,9 KPa og F4 (avansert arrdannelse eller cirrhose) ganske bra og har dukket opp som et alternativ til invasiv leverbiopsi. Andre ikke-invasive verktøy som brukes for å oppdage tilstedeværelsen av avansert fibrose i NAFLD inkluderer kliniske/biokjemiske poengsystemer som NAFLD fibrose score (NFS) og FIB-4 indeks, aspartat aminotransferase (AST) til blodplate ratio indeks (APRI), forbedret leverfibrose panel, Hepascore; og bildeteknikker som VCTE eller magnetisk resonans elastografi (MRE). NFS er basert på seks kliniske/biokjemiske variabler, inkludert alder, tilstedeværelse av nedsatt fastende glukose eller diabetes, kroppsmasseindeks (BMI), antall blodplater, albumin og AST/ALT-forhold (alaninaminotransferase). En fersk stor meta-analyse viste at NFS hadde et område under mottakeroperasjonskurven (AUROC) på 0,85 for å forutsi avanserte fibrosestadier som F3 (brodannende fibrose) og F4 (avansert arrdannelse eller skrumplever) med en skår på 0,676 eller mer. 67 % sensitivitet og 97 % spesifisitet for å identifisere tilstedeværelsen av avansert fibrose. En fersk studie som sammenlignet ulike risikoskårer og elastografi (inkludert MRE og VCTE) versus leverhistologi for å identifisere NAFLD-fibrose, viste at NFS var bedre enn andre indekser som BARD, APRI og AST/ALT-ratio; og funnet å være like god som MRE og og FIB-4 for å forutsi avansert fibrose hos pasienter med biopsi-påvist NAFLD. Nyere retningslinjer anbefaler derfor NFS som et klinisk nyttig verktøy for å identifisere pasienter med NAFLD med høyere sannsynlighet for å ha avansert fibrose (F3 eller F4).

For tiden har ulike behandlinger blitt brukt for NALFD. De nåværende retningslinjene fra American Association for studier av leversykdommer antyder at Pioglitazon kan forbedre histologisk utseende hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og NASH, mens vitamin E kan gi fordel i ikke-diabetikere, mens GLP-1-analoger som liraglutid kan være fordelaktige. det er ikke nok bevis for at det kan brukes rutinemessig for pasienter med NASH.

Det er ingen aktuelle data om bruk av Tirzepatide med NAFLD i Emirati-populasjonen. Det finnes ingen litteratur, etter forfatterens beste kunnskap. Denne studien tilbyr vårt senter og UAE-universitet å være først i verden til å prøve denne studien uten noen kjente risikoer og publisere nye og unike data.

Målet med denne studien er å vurdere effekten av GLP-1-analoger (subkutant Tirzepatide eller oral semaglutid) for å redusere fettinnholdet og leverstivhet (ved bruk av ikke-invasive avbildningsmetoder) hos pasienter med etablert avansert leverfibrose med type 2 diabetes mellitus i lokalbefolkning.

Spesifikke mål:

Primært mål:

For å se om GLP-1-analog forårsaker reduksjon i leverfett ved bildediagnostikk hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og NAFLD i vår befolkning

Sekundære mål Å vurdere eventuelle endringer i leverfunksjonstester/biokjemisk profil Å se forbedring i NAFLD fibrose-score og dens relasjon til leverfettmåling Å se forbedring i fysiske parametere som vekt, BMI, blodtrykk Å se forbedring i blodsukker, HbA1c For å vurdere eventuelle rapporterte bivirkninger eller toleranse av denne kombinasjonen i lokalbefolkningen

Metoder, spesifikke oppgaver og tidsplan:

STUDIEDESIGN Det er en prospektiv åpen randomisert studie av voksne pasienter med type 2 diabetes mellitus som besøker Tawam Hospital Diabetes klinikk som oppfyller utvalgskriteriene som nedenfor

DATAINNSAMLING:

De voksne pasientene med type 2 diabetes mellitus som går på Tawam Hospital Diabetes-klinikken, som er identifisert som å ha fettleversykdom enten via ultralyd eller biokjemisk parameter av NFS. . NAFLD fibrosescore (NFS) vil bli beregnet ved å bruke den publiserte formelen (tilgjengelig på nettstedet http://gihep.com/calculators/hepatology/nafld-fibrosis-score/).

Etterforskerne vil ta sikte på å inkludere minimum 30 pasienter som oppfyller seleksjonskriteriene nedenfor. Informert skriftlig samtykke vil bli innhentet og gruppen vil motta GLP-1-analoger (subkutan Tirzepatide eller oral semaglutid). Dosen av oral semaglutid vil være 3 mg daglig i 30 dager (oppstart) og hvis dosen deretter økes til 7 mg daglig i 6 måneder mens dosen av Tirzepatide er 0,25 mg en gang ukentlig i 4 uker, deretter 0,5 mg en gang ukentlig. Blodprøvene vil bli tatt ved baseline, 3 måneders behandling og ved 6 måneders behandling. Leveravbildning (fibroskanning og/eller MR-fettmåling) vil bli utført ved baseline og ved 6 måneder for å se om det er noen forandring.