Rigosertib plus Pembrolizumab v léčbě pacientů s neresekovatelným/metastatickým melanomem refrakterním na inhibitory PD-1

Kritéria pro zařazení:

• Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou neresekovatelného nebo metastatického kožního melanomu.

  • Muži účastníci: Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 6 dnů (140 hodin) plus dalších 90 dnů (cyklus spermatogeneze) po poslední dávce studijní léčby a během této doby se zdržet darování spermatu. doba.

  • Účastnice: Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
    • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit kontrakčními pokyny během léčebného období a po dobu alespoň 6 dnů (140 hodin) plus 120 dnů po poslední léčebné dávce studie.

• Účastníci musí pokročit v léčbě anti-PD-1/L1 monoklonální protilátkou (mAb) podávanou buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby inhibitorem PD-1 je definována splněním následujících kritérií:

  • U pacientů léčených anti-PD-1/L1 mAb v neresekovatelném/metastatickém stavu:

    • Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb.
    • Prokázal progresi onemocnění po anti-PD-1/L1, jak je definováno pomocí Immune-Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (iRECIST). Počáteční důkaz progresivního onemocnění (PD) má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než 4 týdny od data první zdokumentované progrese onemocnění, pokud nedochází k rychlé klinické progresi.
    • Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb.

  • U pacientů léčených anti-PD-1/L1 mAb v adjuvantní léčbě:

    • Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb.
    • Rozvíjí se recidivující onemocnění během aktivní adjuvantní léčby anti-PD-1/L1 mAb, OR
    • Rozvíjí recidivující onemocnění do 6 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb.
  • Progresivní onemocnění se určuje podle iRECIST (tj. progrese podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] verze [v]1.1 při prvním zobrazení, potvrzeno opakovaným zobrazením provedeným nejméně o 4 týdny později). Jakmile je potvrzena progrese onemocnění, bude počáteční datum dokumentace progrese onemocnění považováno za datum progrese onemocnění NEBO
  • Stanovení klinické progrese provádí zkoušející.
• Účastníci, jejichž onemocnění obsahuje mutaci BRAF V600, museli být vystaveni terapii cílené na BRAF, přičemž léčba cílená na BRAF byla přerušena buď pro progresivní onemocnění, nebo pro netolerovatelnou toxicitu.
• Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
• Mít měřitelnou nemoc na základě iRECIST. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
• Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou (do 3 měsíců od zařazení) jádrovou nebo excizní biopsii nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání.
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
• Bílé krvinky (WBC) >= 3 000/ul. (Laboratorní hodnoty musí být shromážděny do 10 dnů před zahájením studijní intervence [tj. první dávka studijní léčby]).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/ul. (Laboratorní hodnoty musí být shromážděny do 10 dnů před zahájením studijní intervence [tj. první dávka studijní léčby]).
• Krevní destičky >= 75 000/ul. (Laboratorní hodnoty musí být shromážděny do 10 dnů před zahájením studijní intervence [tj. první dávka studijní léčby]).

• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l. (Laboratorní hodnoty musí být shromážděny do 10 dnů před zahájením studijní intervence [tj. první dávka studijní léčby]).

  * Kritérium musí být splněno bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.

• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu >= 30 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]). (Laboratorní hodnoty musí být shromážděny do 10 dnů před zahájením studijní intervence [tj. první dávka studijní léčby]).
• Celkový bilirubin v séru = < 1,5 X ULN OR = < 3,0 mg/dl u pacientů s Gilbertovým syndromem. (Laboratorní hodnoty musí být shromážděny do 10 dnů před zahájením studijní intervence [tj. první dávka studijní léčby]).
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN pro subjekty bez jaterních metastáz NEBO = < 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami . (Laboratorní hodnoty musí být shromážděny do 10 dnů před zahájením studijní intervence [tj. první dávka studijní léčby]).
• Mezinárodní normalizovaná dávka (INR) NEBO protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií. (Laboratorní hodnoty musí být shromážděny do 10 dnů před zahájením studijní intervence [tj. první dávka studijní léčby]).
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií. (Laboratorní hodnoty musí být shromážděny do 10 dnů před zahájením studijní intervence [tj. první dávka studijní léčby]).
• Analýza moči negativní na hematurii s negativní krví a 0 červenými krvinkami (RBC) (Laboratorní hodnoty musí být shromážděny do 10 dnů před zahájením studijní intervence [tj. první dávka studijní léčby]).

Kritéria vyloučení:

• Má diagnózu primárního uveálního nebo slizničního melanomu.
• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin od první dávky studijní intervence. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studované léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci. Těhotenské testy budou během studijní léčby prováděny každé tři měsíce; Pokud dojde k těhotenství, pacientky budou ze studie vyřazeny.
• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů (u imunoterapeutických látek) nebo během 2 týdnů (u cílených léčiv) před první dávkou studovaného léku. Pokud subjekt prodělal nežádoucí příhody (AE) z předchozí léčby, musí se zotavit ze všech AE na < stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Vhodné mohou být pacienti s neuropatií < 2. stupně. Vhodné mohou být pacienti s endokrinními nežádoucími účinky < 2 vyžadující léčbu nebo fyziologickou náhradu steroidů.
• Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od první dávky studovaného léku. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní eliminace.
• Pokud účastník v nedávné době prodělal velký chirurgický zákrok, musí se před podáním první dávky studovaného léku adekvátně zotavit z postupu a/nebo jakýchkoli komplikací z chirurgického zákroku.
• Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, dokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let. Účastníci s nemelanomovým karcinomem kůže (např. bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže) nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
• Subjekty s neléčenými aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS), aktivními metastázami v mozku nebo leptomeningeálními metastatickými ložisky. U subjektů s metastázami v mozku, pokud byli léčeni a nemají žádné známky progresivního onemocnění na zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) alespoň 4 týdny po dokončení léčby a do 30 dnů před první dávkou, jsou způsobilí k účasti ve studiu.
• Má v anamnéze těžkou hypersenzitivitu (>= stupeň 3), konkrétně reakci na infuzi nebo anafylaxi na pembrolizumab a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
• Má v anamnéze těžkou hypersenzitivitu (>= reakce 3. stupně včetně sípání, vyrážky nebo hypotenze) na rigosertib a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek (včetně polyethylenglykolu) nebo anafylaxi.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako HCV ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] je detekována). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Má známou historii pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.