Rigosertib Plus pembrolitsumabi hoidettaessa potilaita, joilla on ei-leikkauskelvoton/metastaattinen melanooma, joka ei kestä PD-1:n estäjiä

Sisällyttämiskriteerit:

• Miehet/naiset, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita sinä päivänä, jona he allekirjoittivat tietoisen suostumuksen ja joilla on histologisesti vahvistettu diagnoosi leikkaukseen kelpaamattomasta tai metastaattisesta ihomelanoomasta, otetaan mukaan tähän tutkimukseen.

  • Miesosallistujat: Miespuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 6 päivää (140 tuntia) plus 90 lisäpäivää (spermatogeneesisykli) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tämän aikana. ajanjaksoa.

  • Naispuoliset osallistujat: Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

    • Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI
    • WOCBP, joka suostuu noudattamaan supistusohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 6 päivää (140 tuntia) plus 120 päivää tutkimuksen viimeisen hoitoannoksen jälkeen.

• Osallistujien on täytynyt edetä monoklonaalisella anti-PD-1/L1-vasta-aineella (mAb), joka annetaan joko monoterapiana tai yhdessä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitojen kanssa. PD-1-inhibiittorihoidon eteneminen määritellään täyttämällä seuraavat kriteerit:

  • Potilaille, joita hoidetaan anti-PD-1/L1-mAb:lla, kun hoitoa ei voida leikata/metastaattinen:

    • Hän on saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä anti-PD-1/L1-mAb:tä.
    • On osoittanut taudin etenemistä anti-PD-1/L1:n jälkeen kiinteiden kasvaimien immuunivasteen arviointikriteerien (iRECIST) mukaisesti. Ensimmäiset todisteet etenevästä taudista (PD) on vahvistettava toisella arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisestä dokumentoidusta taudin etenemisestä, jos kliinistä etenemistä ei ole nopeaa.
    • Progressiivinen sairaus on dokumentoitu 12 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-1/L1-mAb-annoksesta.

  • Potilaille, joita hoidetaan anti-PD-1/L1-mAb:llä adjuvanttiasetuksissa:

    • Hän on saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä anti-PD-1/L1-mAb:tä.
    • Kehittää uusiutuvan taudin aktiivisen adjuvanttihoidon aikana anti-PD-1/L1-mAb:llä, TAI
    • Kehittää uusiutuvan taudin 6 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-1/L1-mAb-annoksesta.
  • Progressiivinen sairaus määritetään iRECISTin mukaisesti (eli eteneminen vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa [RECIST] versio [v]1.1 ensimmäisessä kuvantamisessa, varmistettu toistuvalla kuvantamisella vähintään 4 viikkoa myöhemmin). Kun taudin eteneminen on vahvistettu, taudin etenemistä koskevien asiakirjojen alkuperäinen päivämäärä katsotaan taudin etenemispäivämääräksi TAI
  • Kliinisen etenemisen määrittää tutkija.
• Osallistujat, joiden sairaus sisältää BRAF V600 -mutaatiota, on täytynyt altistua BRAF-kohdennettulle terapialle, ja BRAF-kohdennettu hoito on keskeytetty joko etenevän taudin tai sietämättömän toksisuuden vuoksi.
• Osallistuja (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.
• Onko sinulla mitattavissa oleva sairaus iRECISTin perusteella. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
• Olet toimittanut arkistoidun kasvainkudosnäytteen tai äskettäin hankitun (3 kuukauden sisällä rekisteröinnistä) ydin- tai leikkausbiopsian kasvainvauriosta, jota ei ole aiemmin säteilytetty. Formaliinikiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslohkot ovat parempia kuin objektilasit. Äskettäin saadut biopsiat ovat parempia kuin arkistoitu kudos.
• ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila on 0 tai 1. ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
• Valkosolut (WBC) >= 3000/ul. (Laboratorioarvot on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimusinterventioiden aloittamista [eli tutkimushoidon ensimmäistä annosta]).
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/ul. (Laboratorioarvot on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimusinterventioiden aloittamista [eli tutkimushoidon ensimmäistä annosta]).
• Verihiutaleet >= 75 000/ul. (Laboratorioarvot on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimusinterventioiden aloittamista [eli tutkimushoidon ensimmäistä annosta]).

• Hemoglobiini >= 9 g/dl tai >= 5,6 mmol/l. (Laboratorioarvot on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimusinterventioiden aloittamista [eli tutkimushoidon ensimmäistä annosta]).

  * Kriteeri on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana.

• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 x laitoksen ULN (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan myös käyttää kreatiniinin sijaan tai kreatiniinipuhdistuma [CrCl]). (Laboratorioarvot on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimusinterventioiden aloittamista [eli tutkimushoidon ensimmäistä annosta]).
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 X ULN TAI = < 3,0 mg/dl potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä. (Laboratorioarvot on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimusinterventioiden aloittamista [eli tutkimushoidon ensimmäistä annosta]).
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN henkilöillä, joilla ei ole maksametastaaseja TAI = < 5 X ULN henkilöillä, joilla on maksametastaasseja . (Laboratorioarvot on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimusinterventioiden aloittamista [eli tutkimushoidon ensimmäistä annosta]).
• Kansainvälinen normalisoitu annos (INR) TAI protrombiiniaika (PT) = < 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella. (Laboratorioarvot on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimusinterventioiden aloittamista [eli tutkimushoidon ensimmäistä annosta]).
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella. (Laboratorioarvot on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimusinterventioiden aloittamista [eli tutkimushoidon ensimmäistä annosta]).
• Virtsa-analyysi negatiivinen hematurialle negatiivisen veren ja 0 punasolujen (RBC) suhteen (Laboratorioarvot on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista [eli tutkimushoidon ensimmäinen annos]).

Poissulkemiskriteerit:

• Hänellä on diagnosoitu primaarinen uveal- tai limakalvomelanooma.
• WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Mikäli seulontaraskaustestin ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä on kulunut 72 tuntia, on suoritettava toinen raskaustesti (virtsa tai seerumi), jonka tulos on negatiivinen, jotta koehenkilö voi aloittaa tutkimuslääkityksen. Raskaustesti tehdään kolmen kuukauden välein tutkimushoidon aikana; potilaat poistetaan tutkimuksesta, jos raskaus tulee.
• Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syöpähoitoa, mukaan lukien tutkimusaineet, 4 viikon sisällä (immunoterapeuttiset aineet) tai 2 viikon sisällä (kohdennettujen lääkkeiden osalta) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Jos koehenkilö on kokenut haittavaikutuksia (AE) aikaisemmasta hoidosta, hänen on täytynyt toipua kaikista haittavaikutuksista < asteeseen 1 tai lähtötasoon. Potilaat, joilla on < asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia. Potilaat, joilla on hormonitoimintaan liittyviä haittavaikutuksia < 2 ja jotka vaativat hoitoa tai fysiologista steroidikorvaushoitoa, voivat olla kelvollisia.
• On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Viikon pesu on sallittu palliatiivisessa säteilyssä (=< 2 viikkoa sädehoitoa) muuhun kuin keskushermostosairauteen.
• Jos osallistujalle on äskettäin tehty suuri leikkaus, osallistujan on oltava toipunut riittävästi toimenpiteestä ja/tai leikkauksen aiheuttamista komplikaatioista ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
• Hän on saanut elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
• Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen tulleet osallistujat voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Hänellä on tiedossa toinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana. Osallistujia, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä (esim. ihon tyvisolusyöpä, ihon levyepiteelisyöpä) tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois.
• Potilaat, joilla on hoitamattomia aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, aktiivisia aivometastaaseja tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä. Tutkittavat, joilla on aivoetäpesäkkeitä, ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he ovat saaneet hoitoa ja heillä ei ole magneettikuvauksen (MRI) merkkejä etenevästä taudista vähintään 4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen ja 30 päivää ennen ensimmäistä annosta. Tutkimuksessa.
• Hänellä on aiemmin ollut vaikea yliherkkyys (>= aste 3), erityisesti infuusioreaktio tai anafylaksia pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
• Hänellä on aiemmin ollut vaikea yliherkkyys (>= asteen 3 reaktioita, mukaan lukien hengityksen vinkuminen, ihottuma tai hypotensio) rigosertibille ja/tai jollekin sen apuaineelle (mukaan lukien polyetyleeniglykoli) tai anafylaksia.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Hänellä on tiedossa hepatiitti B (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C-virus (määritelty HCV ribonukleiinihappo [RNA] [laadullinen]) infektio. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
• Hänellä on tiedossa ollut positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.
• hänellä on aiempia tai nykyisiä todisteita tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.