Rigosertib Plus Pembrolizumab no tratamento de pacientes com melanoma irressecável/metastático refratário a inibidores de PD-1

Critério de inclusão:

• Participantes do sexo masculino/feminino que tenham pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma cutâneo metastático ou irressecável serão incluídos neste estudo.

  • Participantes do sexo masculino: Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos 6 dias (140 horas) mais 90 dias adicionais (um ciclo de espermatogênese) após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

  • Participantes do sexo feminino: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
    • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contrativa durante o período de tratamento e por pelo menos 6 dias (140 horas) mais 120 dias após a última dose de tratamento do estudo.

• Os participantes devem ter progredido no tratamento com um anticorpo monoclonal anti-PD-1/L1 (mAb) administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento com inibidor de PD-1 é definida pelo cumprimento dos seguintes critérios:

  • Para pacientes tratados com mAb anti-PD-1/L1 no cenário irressecável/metastático:

    • Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado.
    • Demonstrou progressão da doença após anti-PD-1/L1 conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta Imunomodificada em Tumores Sólidos (iRECIST). A evidência inicial de doença progressiva (DP) deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a 4 semanas a partir da data da primeira progressão documentada da doença, na ausência de progressão clínica rápida.
    • A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/L1.

  • Para pacientes tratados com mAb anti-PD-1/L1 no cenário adjuvante:

    • Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado.
    • Desenvolve doença recorrente durante o tratamento adjuvante ativo com mAb anti-PD-1/L1, OU
    • Desenvolve doença recorrente dentro de 6 semanas após a última dose de mAb anti-PD-1/L1.
  • A doença progressiva é determinada de acordo com iRECIST (isto é, progressão por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] versão [v]1.1 na primeira imagem, confirmada com imagem repetida realizada pelo menos 4 semanas depois). Uma vez confirmada a progressão da doença, a data inicial da documentação da progressão da doença será considerada a data da progressão da doença OU
  • A determinação da progressão clínica é feita pelo investigador.
• Os participantes cuja doença abriga a mutação BRAF V600 devem ter sido expostos à terapia direcionada ao BRAF, com o tratamento direcionado ao BRAF descontinuado por doença progressiva ou toxicidade intolerável.
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter doença mensurável com base no iRECIST. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
• Forneceu uma amostra de tecido tumoral de arquivo ou obteve recentemente (dentro de 3 meses após a inscrição) núcleo ou biópsia excisional de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado.
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Glóbulos brancos (WBC) >= 3.000/uL. (Os valores laboratoriais devem ser coletados dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo [ou seja, primeira dose do tratamento do estudo]).
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/uL. (Os valores laboratoriais devem ser coletados dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo [ou seja, primeira dose do tratamento do estudo]).
• Plaquetas >= 75.000/uL. (Os valores laboratoriais devem ser coletados dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo [ou seja, primeira dose do tratamento do estudo]).

• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L. (Os valores laboratoriais devem ser coletados dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo [ou seja, primeira dose do tratamento do estudo]).

  * O critério deve ser atendido sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas.

• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada >= 30 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (a taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]). (Os valores laboratoriais devem ser coletados dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo [ou seja, primeira dose do tratamento do estudo]).
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X LSN OU =< 3,0 mg/dL para pacientes com síndrome de Gilbert. (Os valores laboratoriais devem ser coletados dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo [ou seja, primeira dose do tratamento do estudo]).
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) =< 2,5 X LSN para indivíduos sem metástases hepáticas OU =< 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas . (Os valores laboratoriais devem ser coletados dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo [ou seja, primeira dose do tratamento do estudo]).
• Ração normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes. (Os valores laboratoriais devem ser coletados dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo [ou seja, primeira dose do tratamento do estudo]).
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes. (Os valores laboratoriais devem ser coletados dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo [ou seja, primeira dose do tratamento do estudo]).
• Urinálise negativa para hematúria com sangue negativo e 0 glóbulos vermelhos (RBCs) (os valores laboratoriais devem ser coletados dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo [ou seja, primeira dose do tratamento do estudo]).

Critério de exclusão:

• Tem um diagnóstico de melanoma uveal ou mucoso primário.
• Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas após a primeira dose da intervenção do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo. O teste de gravidez será obtido a cada três meses durante o tratamento do estudo; as pacientes serão retiradas do estudo se ocorrer gravidez.
• Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas (para agentes imunoterapêuticos) ou dentro de 2 semanas (para terapêutica direcionada) antes da primeira dose do medicamento em estudo. Se um sujeito experimentou eventos adversos (AE) do tratamento anterior, ele/ela deve ter se recuperado de todos os AEs para < grau 1 ou linha de base. Pacientes com neuropatia <grau 2 podem ser elegíveis. Pacientes com EAs relacionados ao sistema endócrino < 2 que requerem tratamento ou reposição fisiológica de esteroides podem ser elegíveis.
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (=< 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).
• Se o participante passou por uma grande cirurgia recente, o participante deve ter se recuperado adequadamente do procedimento e/ou quaisquer complicações da cirurgia antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos. Participantes com câncer de pele não melanoma (por exemplo, carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células escamosas da pele) ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
• Indivíduos com metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) não tratadas, metástases cerebrais ativas ou focos metastáticos leptomeníngeos. Para os indivíduos com metástases cerebrais, se receberam tratamento e não apresentam evidência de doença progressiva na ressonância magnética (MRI) pelo menos 4 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 30 dias antes da primeira dose, eles são elegíveis para participar no estudo.
• Tem histórico de hipersensibilidade grave (>= grau 3), especificamente reação à infusão ou anafilaxia ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tem história de hipersensibilidade grave (>= reações de grau 3, incluindo sibilância, erupção cutânea ou hipotensão) ao rigosertibe e/ou a qualquer um de seus excipientes (incluindo polietilenoglicol) ou anafilaxia.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
• Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico conhecido de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como ácido ribonucleico [RNA] [qualitativo] HCV detectado). Observação: nenhum teste para hepatite B e hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Tem um histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.