Rigosertib Plus Pembrolizumab til behandling af patienter med uoperabelt/metastatisk melanom, der er refraktært over for PD-1-hæmmere

Inklusionskriterier:

• Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af inoperabelt eller metastatisk kutant melanom, vil blive inkluderet i denne undersøgelse.

  • Mandlige deltagere: En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 6 dage (140 timer) plus yderligere 90 dage (en spermatogenesecyklus) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i løbet af denne periode.

  • Kvindelige deltagere: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
    • En WOCBP, der indvilliger i at følge den kontraktive vejledning i behandlingsperioden og i mindst 6 dage (140 timer) plus 120 dage efter den sidste behandlingsdosis af undersøgelsen.

• Deltagerne skal være gået videre med behandling med et anti-PD-1/L1 monoklonalt antistof (mAb) administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. Progression af behandling af PD-1-hæmmere defineres ved at opfylde følgende kriterier:

  • For patienter behandlet med anti-PD-1/L1 mAb i den uoperable/metastatiske indstilling:

    • Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb.
    • Har påvist sygdomsprogression efter anti-PD-1/L1 som defineret af immunmodificerede responsevalueringskriterier i solide tumorer (iRECIST). De første tegn på progressiv sygdom (PD) skal bekræftes ved en anden vurdering mindst 4 uger fra datoen for den første dokumenterede sygdomsprogression, i fravær af hurtig klinisk progression.
    • Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb.

  • For patienter behandlet med anti-PD-1/L1 mAb i adjuverende indstilling:

    • Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb.
    • Udvikler tilbagevendende sygdom under aktiv adjuverende behandling med anti-PD-1/L1 mAb, ELLER
    • Udvikler tilbagevendende sygdom inden for 6 uger efter sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb.
  • Progressiv sygdom bestemmes i henhold til iRECIST (dvs. progression ved responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST] version [v]1.1 ved første billeddannelse, bekræftet med gentagen billeddannelse udført mindst 4 uger senere). Når sygdomsprogression er bekræftet, vil den første dato for sygdomsprogressionsdokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression ELLER
  • Bestemmelsen af ​​klinisk progression foretages af investigator.
• Deltagere, hvis sygdom rummer BRAF V600-mutation, skal have været udsat for BRAF-målrettet behandling, med BRAF-målrettet behandling afbrudt på grund af enten progressiv sygdom eller utålelig toksicitet.
• Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
• Har målbar sygdom baseret på iRECIST. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
• Har leveret arkival tumorvævsprøve eller nyligt opnået (inden for 3 måneder efter tilmelding) kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1. ECOG skal evalueres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Hvide blodlegemer (WBC) >= 3.000/uL. (Laboratorieværdier skal indsamles inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention [dvs. første dosis af undersøgelsesbehandling]).
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/uL. (Laboratorieværdier skal indsamles inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention [dvs. første dosis af undersøgelsesbehandling]).
• Blodplader >= 75.000/uL. (Laboratorieværdier skal indsamles inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention [dvs. første dosis af undersøgelsesbehandling]).

• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L. (Laboratorieværdier skal indsamles inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention [dvs. første dosis af undersøgelsesbehandling]).

  * Kriteriet skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger.

• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin) eller kreatininclearance [CrCl]). (Laboratorieværdier skal indsamles inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention [dvs. første dosis af undersøgelsesbehandling]).
• Serum total bilirubin =< 1,5 X ULN ELLER =< 3,0 mg/dL for patienter med Gilbert syndrom. (Laboratorieværdier skal indsamles inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention [dvs. første dosis af undersøgelsesbehandling]).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyrodruevintransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN for forsøgspersoner uden levermetastaser ELLER =< 5 X ULN for forsøgspersoner . (Laboratorieværdier skal indsamles inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention [dvs. første dosis af undersøgelsesbehandling]).
• International normaliseret ration (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia. (Laboratorieværdier skal indsamles inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention [dvs. første dosis af undersøgelsesbehandling]).
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia. (Laboratorieværdier skal indsamles inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention [dvs. første dosis af undersøgelsesbehandling]).
• Urinalyse negativ for hæmaturi med negativt blod og 0 røde blodlegemer (RBC'er) (laboratorieværdier skal indsamles inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention [dvs. første dosis af undersøgelsesbehandling]).

Ekskluderingskriterier:

• Har diagnosen primært uveal eller slimhinde melanom.
• En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer efter den første dosis af undersøgelsesintervention. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. I tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal der udføres en anden graviditetstest (urin eller serum) og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin. Graviditetstest vil blive foretaget hver tredje måned under undersøgelsesbehandling; patienter vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen, hvis der opstår graviditet.
• Har modtaget tidligere systemisk anti-cancerterapi, herunder forsøgsmidler inden for 4 uger (for immunterapeutiske midler) eller inden for 2 uger (til målrettede terapeutika) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en forsøgsperson har oplevet uønskede hændelser (AE) fra tidligere behandling, skal han/hun være kommet sig over alle AE'er til < grad 1 eller baseline. Patienter med < grad 2 neuropati kan være berettigede. Patienter med endokrine relaterede bivirkninger < 2, der kræver behandling eller fysiologisk steroiderstatning, kan være kvalificerede.
• Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (=< 2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom.
• Hvis deltageren for nylig har gennemgået en større operation, skal deltageren være kommet sig tilstrækkeligt fra proceduren og/eller eventuelle komplikationer fra operationen forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 2 år. Deltagere med ikke-melanom hudkræft (f.eks. basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden) eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
• Forsøgspersoner med ubehandlede metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS), aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastatiske foci. For forsøgspersoner med hjernemetastaser, hvis de har modtaget behandling og ikke har tegn på progressiv sygdom på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) mindst 4 uger efter afslutning af behandlingen og inden for 30 dage før den første dosis, er de berettiget til at deltage i undersøgelsen.
• Har en historie med svær overfølsomhed (>= grad 3), specifikt infusionsreaktion eller anafylaksi over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har en anamnese med svær overfølsomhed (>= grad 3 reaktioner inklusive hvæsen, udslæt eller hypotension) over for rigosertib og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer (inklusive polyethylenglycol) eller anafylaksi.
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Har en kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, behandling eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse i at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.