Rigosertib Plus Pembrolizumab i behandling av pasienter med uoperabelt/metastatisk melanom som er refraktært overfor PD-1-hemmere

Inklusjonskriterier:

• Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av uoperabelt eller metastatisk kutant melanom vil bli registrert i denne studien.

  • Mannlige deltakere: En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon i løpet av behandlingsperioden og i minst 6 dager (140 timer) pluss ytterligere 90 dager (en spermatogenesesyklus) etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i løpet av denne periode.

  • Kvinnelige deltakere: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER
    • En WOCBP som godtar å følge kontraktsveiledningen under behandlingsperioden og i minst 6 dager (140 timer) pluss 120 dager etter siste behandlingsdose i studien.

• Deltakerne må ha kommet videre med behandling med et anti-PD-1/L1 monoklonalt antistoff (mAb) administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier. PD-1-hemmerbehandlingsprogresjon defineres ved å oppfylle følgende kriterier:

  • For pasienter behandlet med anti-PD-1/L1 mAb i uoperable/metastatiske omgivelser:

    • Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/L1 mAb.
    • Har vist sykdomsprogresjon etter anti-PD-1/L1 som definert av immunmodifiserte responsevalueringskriterier i solide svulster (iRECIST). Det første beviset på progressiv sykdom (PD) skal bekreftes ved en ny vurdering minst 4 uker fra datoen for den første dokumenterte sykdomsprogresjonen, i fravær av rask klinisk progresjon.
    • Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose anti-PD-1/L1 mAb.

  • For pasienter behandlet med anti-PD-1/L1 mAb i adjuvant setting:

    • Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/L1 mAb.
    • Utvikler tilbakevendende sykdom under aktiv adjuvant behandling med anti-PD-1/L1 mAb, OR
    • Utvikler tilbakevendende sykdom innen 6 uker etter siste dose av anti-PD-1/L1 mAb.
  • Progressiv sykdom bestemmes i henhold til iRECIST (dvs. progresjon etter responsevalueringskriterier i solide svulster [RECIST] versjon [v]1.1 ved første bildebehandling, bekreftet med gjentatt bildebehandling utført minst 4 uker senere). Så snart sykdomsprogresjon er bekreftet, vil den første datoen for sykdomsprogresjonsdokumentasjon anses som datoen for sykdomsprogresjon ELLER
  • Bestemmelsen av klinisk progresjon gjøres av etterforskeren.
• Deltakere hvis sykdom har BRAF V600-mutasjon, må ha blitt eksponert for BRAF-målrettet behandling, med BRAF-målrettet behandling avbrutt enten på grunn av progressiv sykdom eller utålelig toksisitet.
• Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen.
• Har målbar sykdom basert på iRECIST. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
• Har levert arkivert tumorvevsprøve eller nylig innhentet (innen 3 måneder etter registrering) kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålt. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass. Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev.
• Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon.
• Hvite blodlegemer (WBC) >= 3000/uL. (Laboratorieverdier må samles inn innen 10 dager før start av studieintervensjon [dvs. første dose av studiebehandling]).
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL. (Laboratorieverdier må samles inn innen 10 dager før start av studieintervensjon [dvs. første dose av studiebehandling]).
• Blodplater >= 75 000/uL. (Laboratorieverdier må samles inn innen 10 dager før start av studieintervensjon [dvs. første dose av studiebehandling]).

• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L. (Laboratorieverdier må samles inn innen 10 dager før start av studieintervensjon [dvs. første dose av studiebehandling]).

  * Kriteriet må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene.

• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]). (Laboratorieverdier må samles inn innen 10 dager før start av studieintervensjon [dvs. første dose av studiebehandling]).
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 X ULN ELLER =< 3,0 mg/dL for pasienter med Gilbert syndrom. (Laboratorieverdier må samles inn innen 10 dager før start av studieintervensjon [dvs. første dose av studiebehandling]).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN for forsøkspersoner uten levermetastaser ELLER =< 5 X ULN for individer med individer . (Laboratorieverdier må samles inn innen 10 dager før start av studieintervensjon [dvs. første dose av studiebehandling]).
• Internasjonal normalisert rasjon (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia. (Laboratorieverdier må samles inn innen 10 dager før start av studieintervensjon [dvs. første dose av studiebehandling]).
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia. (Laboratorieverdier må samles inn innen 10 dager før start av studieintervensjon [dvs. første dose av studiebehandling]).
• Urinalyse negativ for hematuri med negativt blod og 0 røde blodlegemer (RBC) (laboratorieverdier må samles inn innen 10 dager før start av studieintervensjon [dvs. første dose av studiebehandling]).

Ekskluderingskriterier:

• Har diagnosen primært uvealt eller mukosalt melanom.
• En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer etter den første dosen med studieintervensjon. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. I tilfelle det har gått 72 timer mellom screening av graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin. Graviditetstesting vil bli tatt hver tredje måned under studiebehandling; pasienter vil bli trukket fra studien hvis graviditet oppstår.
• Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker (for immunterapeutiske midler) eller innen 2 uker (for målrettede terapier) før den første dosen av studiemedikamentet. Hvis en forsøksperson har opplevd uønskede hendelser (AE) fra tidligere behandling, må han/hun ha kommet seg etter alle AE til < grad 1 eller baseline. Pasienter med < grad 2 nevropati kan være aktuelle. Pasienter med endokrin-relaterte bivirkninger < 2 som krever behandling eller fysiologisk steroiderstatning kan være kvalifisert.
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter første dose studiemedisin. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (=< 2 ukers strålebehandling) til ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom.
• Hvis deltakeren nylig har hatt en større operasjon, må deltakeren ha kommet seg tilstrekkelig etter prosedyren og/eller eventuelle komplikasjoner fra operasjonen før den første dosen av studiemedikamentet.
• Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
• Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet. Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene. Deltakere med ikke-melanom hudkreft (f.eks. basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden) eller karsinom in situ (f.eks. brystkreft, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.
• Personer med ubehandlede metastaser i det aktive sentralnervesystemet (CNS), aktive hjernemetastaser eller metastaser fra leptomeningeal. For forsøkspersoner med hjernemetastaser, hvis de har mottatt behandling og ikke har bevis for progressiv sykdom på magnetisk resonanstomografi (MR) minst 4 uker etter fullført behandling og innen 30 dager før første dose, er de kvalifisert til å delta i studiet.
• Har en historie med alvorlig overfølsomhet (>= grad 3), spesielt infusjonsreaksjon eller anafylaksi overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har en historie med alvorlig overfølsomhet (>= grad 3 reaksjoner inkludert hvesing, utslett eller hypotensjon) overfor rigosertib og/eller noen av dets hjelpestoffer (inkludert polyetylenglykol), eller anafylaksi.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
• Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist) infeksjon. Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er pålagt av lokale helsemyndigheter.
• Har en kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.