Rigosertib plus Pembrolizumab bei der Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem/metastatischem Melanom, das auf PD-1-Inhibitoren nicht anspricht

Einschlusskriterien:

• In diese Studie werden männliche/weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen oder metastasierten kutanen Melanoms haben.

  • Männliche Teilnehmer: Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Tage (140 Stunden) plus weitere 90 Tage (ein Spermatogenesezyklus) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Empfängnisverhütung anzuwenden und währenddessen auf eine Samenspende zu verzichten Zeitraum.

  • Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
    • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die kontraktive Anleitung während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Tage (140 Stunden) plus 120 Tage nach der letzten Behandlungsdosis der Studie zu befolgen.

• Die Teilnehmer müssen Fortschritte bei der Behandlung mit einem monoklonalen Anti-PD-1/L1-Antikörper (mAb) gemacht haben, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurde. Der Behandlungsverlauf mit PD-1-Inhibitoren wird durch die Erfüllung der folgenden Kriterien definiert:

  • Für Patienten, die mit Anti-PD-1/L1-mAb in nicht resezierbarem/metastatischem Setting behandelt werden:

    • Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten.
    • Hat eine Krankheitsprogression nach Anti-PD-1/L1 gezeigt, wie durch Immune-Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (iRECIST) definiert. Der erste Hinweis auf eine fortschreitende Erkrankung (PD) muss durch eine zweite Bewertung spätestens 4 Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten Krankheitsprogression bestätigt werden, sofern keine rasche klinische Progression vorliegt.
    • Eine fortschreitende Erkrankung wurde innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb dokumentiert.

  • Für Patienten, die adjuvant mit Anti-PD-1/L1-mAb behandelt werden:

    • Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten.
    • Entwickelt eine wiederkehrende Krankheit während einer aktiven adjuvanten Behandlung mit Anti-PD-1/L1-mAb, OR
    • Entwickelt eine wiederkehrende Krankheit innerhalb von 6 Wochen nach der letzten Dosis von Anti-PD-1/L1-mAb.
  • Das Fortschreiten der Erkrankung wird gemäß iRECIST bestimmt (d. h. Progression nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] Version [v]1.1 bei der ersten Bildgebung, bestätigt durch wiederholte Bildgebung mindestens 4 Wochen später). Sobald die Krankheitsprogression bestätigt ist, gilt das ursprüngliche Datum der Dokumentation der Krankheitsprogression als Datum der Krankheitsprogression ODER
  • Die Bestimmung des klinischen Verlaufs erfolgt durch den Prüfarzt.
• Teilnehmer, deren Krankheit eine BRAF-V600-Mutation enthält, müssen einer BRAF-gerichteten Therapie ausgesetzt gewesen sein, wobei die BRAF-gerichtete Behandlung entweder wegen fortschreitender Krankheit oder nicht tolerierbarer Toxizität abgesetzt wurde.
• Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
• Eine messbare Krankheit basierend auf iRECIST haben. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
• Eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene (innerhalb von 3 Monaten nach der Registrierung) Kern- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion bereitgestellt haben. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen. Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.
• Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden.
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 3.000/uL. (Laborwerte müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention [dh der ersten Dosis der Studienbehandlung] erhoben werden).
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/µL. (Laborwerte müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention [dh der ersten Dosis der Studienbehandlung] erhoben werden).
• Blutplättchen >= 75.000/µl. (Laborwerte müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention [dh der ersten Dosis der Studienbehandlung] erhoben werden).

• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l. (Laborwerte müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention [dh der ersten Dosis der Studienbehandlung] erhoben werden).

  *Kriterium muss ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.

• Serum-Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin verwendet werden oder Kreatinin-Clearance [CrCl]). (Laborwerte müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention [dh der ersten Dosis der Studienbehandlung] erhoben werden).
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN ODER = < 3,0 mg/dL für Patienten mit Gilbert-Syndrom. (Laborwerte müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention [dh der ersten Dosis der Studienbehandlung] erhoben werden).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN für Patienten ohne Lebermetastasen ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen . (Laborwerte müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention [dh der ersten Dosis der Studienbehandlung] erhoben werden).
• International normalisierte Ration (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt. (Laborwerte müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention [dh der ersten Dosis der Studienbehandlung] erhoben werden).
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt. (Laborwerte müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention [dh der ersten Dosis der Studienbehandlung] erhoben werden).
• Urinanalyse negativ für Hämaturie mit negativem Blut und 0 roten Blutkörperchen (RBCs) (Laborwerte müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention [d. h. erste Dosis der Studienbehandlung] erhoben werden).

Ausschlusskriterien:

• Hat eine Diagnose eines primären Aderhaut- oder Schleimhautmelanoms.
• Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Dosis der Studienintervention einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Einnahme der Studienmedikation beginnen kann. Während der Studienbehandlung wird alle drei Monate ein Schwangerschaftstest durchgeführt; Patientinnen werden aus der Studie genommen, wenn eine Schwangerschaft eintritt.
• Hat innerhalb von 4 Wochen (für Immuntherapeutika) oder innerhalb von 2 Wochen (für gezielte Therapeutika) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen. Wenn bei einem Probanden unerwünschte Ereignisse (AE) aus der vorherigen Behandlung aufgetreten sind, muss er/sie sich von allen UE auf < Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Patienten mit einer Neuropathie < Grad 2 können förderfähig sein. Patienten mit endokrin bedingten unerwünschten Ereignissen < 2, die eine Behandlung oder einen Ersatz von physiologischen Steroiden benötigen, können geeignet sein.
• Hat innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (= < 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine einwöchige Auswaschung zulässig.
• Wenn sich der Teilnehmer kürzlich einer größeren Operation unterzogen hat, muss sich der Teilnehmer vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angemessen von dem Eingriff und/oder etwaigen Komplikationen durch die Operation erholt haben.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verwendet. Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Teilnehmer mit hellem Hautkrebs (z. B. Basaliom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut) oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
• Patienten mit unbehandelten Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS), aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasenherden. Patienten mit Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine Behandlung erhalten haben und mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis keine Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung in der Magnetresonanztomographie (MRT) aufweisen in der Studie.
• Hat eine Vorgeschichte mit schwerer Überempfindlichkeit (>= Grad 3), insbesondere Infusionsreaktion oder Anaphylaxie gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe.
• Hat eine Vorgeschichte von schwerer Überempfindlichkeit (Reaktionen >= Grad 3 einschließlich Keuchen, Hautausschlag oder Hypotonie) gegen Rigosertib und/oder einen seiner Hilfsstoffe (einschließlich Polyethylenglykol) oder Anaphylaxie.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (definiert als HCV-Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen) Infektion. Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von positiven Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.