Rigosertib más pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable/metastásico refractario a los inhibidores de PD-1

Criterios de inclusión:

• Los participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con un diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma cutáneo irresecable o metastásico se inscribirán en este estudio.

  • Participantes masculinos: un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 6 días (140 horas) más 90 días adicionales (un ciclo de espermatogénesis) después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período. período.

  • Mujeres participantes: una mujer participante es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
    • Un WOCBP que acepta seguir la guía contractual durante el período de tratamiento y durante al menos 6 días (140 horas) más 120 días después de la última dosis de tratamiento del estudio.

• Los participantes deben haber progresado en el tratamiento con un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con inhibidores de PD-1 se define por el cumplimiento de los siguientes criterios:

  • Para pacientes tratados con mAb anti-PD-1/L1 en el entorno irresecable/metastásico:

    • Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.
    • Ha demostrado progresión de la enfermedad después de anti-PD-1/L1 según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta Modificada Inmune en Tumores Sólidos (iRECIST). La evidencia inicial de enfermedad progresiva (EP) debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de 4 semanas a partir de la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad, en ausencia de una progresión clínica rápida.
    • Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1.

  • Para pacientes tratados con mAb anti-PD-1/L1 en el entorno adyuvante:

    • Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.
    • Desarrolla enfermedad recurrente durante el tratamiento adyuvante activo con mAb anti-PD-1/L1, O
    • Desarrolla enfermedad recurrente dentro de las 6 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1.
  • La progresión de la enfermedad se determina de acuerdo con iRECIST (es decir, la progresión según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] versión [v] 1.1 en la primera imagen, confirmada con la repetición de la imagen realizada al menos 4 semanas después). Una vez que se confirma la progresión de la enfermedad, la fecha inicial de la documentación de progresión de la enfermedad se considerará la fecha de progresión de la enfermedad O
  • La determinación de la progresión clínica la realiza el investigador.
• Los participantes cuya enfermedad alberga la mutación BRAF V600 deben haber estado expuestos a la terapia dirigida a BRAF, con el tratamiento dirigido a BRAF interrumpido por enfermedad progresiva o toxicidad intolerable.
• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener una enfermedad medible basada en iRECIST. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
• Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recientemente obtenida (dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción) de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.
• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Glóbulos blancos (WBC) >= 3,000/uL. (Los valores de laboratorio deben recopilarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio [es decir, la primera dosis del tratamiento del estudio]).
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL. (Los valores de laboratorio deben recopilarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio [es decir, la primera dosis del tratamiento del estudio]).
• Plaquetas >= 75.000/uL. (Los valores de laboratorio deben recopilarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio [es decir, la primera dosis del tratamiento del estudio]).

• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L. (Los valores de laboratorio deben recopilarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio [es decir, la primera dosis del tratamiento del estudio]).

  * El criterio debe cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas.

• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado >= 30 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o aclaramiento de creatinina [CrCl]). (Los valores de laboratorio deben recopilarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio [es decir, la primera dosis del tratamiento del estudio]).
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 X ULN O =< 3,0 mg/dL para pacientes con síndrome de Gilbert. (Los valores de laboratorio deben recopilarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio [es decir, la primera dosis del tratamiento del estudio]).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 X ULN para sujetos sin metástasis hepáticas O = < 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas . (Los valores de laboratorio deben recopilarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio [es decir, la primera dosis del tratamiento del estudio]).
• Ración normalizada internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. (Los valores de laboratorio deben recopilarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio [es decir, la primera dosis del tratamiento del estudio]).
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. (Los valores de laboratorio deben recopilarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio [es decir, la primera dosis del tratamiento del estudio]).
• Análisis de orina negativo para hematuria con sangre negativa y 0 glóbulos rojos (RBC) (los valores de laboratorio deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio [es decir, la primera dosis del tratamiento del estudio]).

Criterio de exclusión:

• Tiene un diagnóstico de melanoma primario uveal o mucoso.
• Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. En caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe dar negativo para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio. Se obtendrán pruebas de embarazo cada tres meses mientras se esté en tratamiento del estudio; las pacientes serán retiradas del estudio si se produce un embarazo.
• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas (para agentes inmunoterapéuticos) o dentro de las 2 semanas (para tratamientos dirigidos) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si un sujeto ha experimentado eventos adversos (EA) de un tratamiento anterior, debe haberse recuperado de todos los EA a < grado 1 o al inicio. Los pacientes con neuropatía < grado 2 pueden ser elegibles. Los pacientes con EA relacionados con el sistema endocrino < 2 que requieran tratamiento o reemplazo de esteroides fisiológicos pueden ser elegibles.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
• Si el participante se ha sometido recientemente a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente del procedimiento y/o de cualquier complicación de la cirugía antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años. No se excluyen los participantes con cáncer de piel no melanoma (p. ej., carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel) o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Sujetos con metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) no tratadas, metástasis cerebrales activas o focos metastásicos leptomeníngeos. Para los sujetos con metástasis cerebrales, si han recibido tratamiento y no tienen evidencia de enfermedad progresiva en imágenes de resonancia magnética (MRI) al menos 4 semanas después de completar el tratamiento y dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis, son elegibles para participar. en el estudio.
• Tiene antecedentes de hipersensibilidad severa (>= grado 3), específicamente reacción a la infusión o anafilaxia a pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
• Tiene antecedentes de hipersensibilidad grave (>= reacciones de grado 3 que incluyen sibilancias, sarpullido o hipotensión) al rigosertib y/o a cualquiera de sus excipientes (incluido el polietilenglicol) o anafilaxia.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C activo conocido (definido como infección por ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del VHC). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Tiene un historial conocido de resultados positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.