PD-1阻害剤に抵抗性の切除不能/転移性黒色腫患者の治療におけるリゴセルチブとペムブロリズマブの併用

包含基準:

• 組織学的に切除不能または転移性皮膚黒色腫の診断が確認されたインフォームドコンセントに署名した日に少なくとも18歳である男性/女性参加者は、この研究に登録されます。

  • 男性参加者：男性参加者は、治療期間中、および研究治療の最後の投与後少なくとも6日間（140時間）に加えてさらに90日間（精子形成サイクル）避妊薬を使用することに同意し、この間精子の提供を控える必要があります期間。

  • 女性の参加者: 女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。

    • 出産の可能性のある女性ではない (WOCBP) または
    • -治療期間中、および少なくとも6日間（140時間）プラス研究の最後の治療投与後120日間、収縮ガイダンスに従うことに同意するWOCBP。

• 参加者は、抗 PD-1/L1 モノクローナル抗体 (mAb) を単剤療法として、または他のチェックポイント阻害剤または他の療法と組み合わせて投与することによる治療が進行している必要があります。 PD-1 阻害剤治療の進行は、以下の基準を満たすことによって定義されます。

  • 切除不能/転移性設定で抗 PD-1/L1 mAb で治療された患者の場合:

    • -承認された抗PD-1 / L1 mAbの少なくとも2回の投与を受けています。
    • -固形腫瘍における免疫修飾反応評価基準（iRECIST）で定義されているように、抗PD-1 / L1後に疾患の進行が実証されています。 進行性疾患 (PD) の最初の証拠は、急速な臨床的進行がない場合、最初に文書化された疾患の進行日から少なくとも 4 週間後に 2 回目の評価によって確認される必要があります。
    • 進行性疾患は、抗 PD-1/L1 mAb の最後の投与から 12 週間以内に記録されています。

  • アジュバント設定で抗 PD-1/L1 mAb で治療された患者の場合:

    • -承認された抗PD-1 / L1 mAbの少なくとも2回の投与を受けています。
    • 抗 PD-1/L1 mAb による積極的なアジュバント治療中に再発性疾患を発症する、または
    • 抗 PD-1/L1 mAb の最終投与から 6 週間以内に再発性疾患を発症する。
  • 進行性疾患は iRECIST に従って決定されます (つまり、最初のイメージングでの固形腫瘍における応答評価基準 [RECIST] バージョン [v]1.1 による進行、少なくとも 4 週間後に実行される反復イメージングで確認されます)。 病気の進行が確認されると、最初に病気の進行が記録された日が病気の進行日と見なされます。
  • 臨床的進行の決定は治験責任医師によって行われます。
• BRAF V600 変異を有する疾患を有する参加者は、BRAF 標的治療を受けており、BRAF 標的治療は進行性疾患または耐え難い毒性のために中止されている必要があります。
• 参加者 (または該当する場合は法的に認められた代理人) は、試験について書面によるインフォームド コンセントを提供します。
• -iRECISTに基づいて測定可能な疾患を持っています。 以前に照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。
• -アーカイブ腫瘍組織サンプルを提供したか、または新しく取得した（登録から3か月以内）以前に照射されていない腫瘍病変のコア生検または切除生検。 ホルマリン固定、パラフィン包埋 (FFPE) 組織ブロックは、スライドよりも優先されます。 新たに得られた生検は、アーカイブされた組織よりも優先されます。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1である。ECOGの評価は、研究介入の最初の投与前の7日以内に実行されます。
• 白血球 (WBC) >= 3,000/uL。 (臨床検査値は、研究介入の開始前の10日以内に収集する必要があります[すなわち、研究治療の最初の投与])。
• -絶対好中球数（ANC）>= 1,500 / uL。 (臨床検査値は、研究介入の開始前の10日以内に収集する必要があります[すなわち、研究治療の最初の投与])。
• 血小板 >= 75,000/uL。 (臨床検査値は、研究介入の開始前の10日以内に収集する必要があります[すなわち、研究治療の最初の投与])。

• ヘモグロビン >= 9 g/dL または >= 5.6 mmol/L。 (臨床検査値は、研究介入の開始前の10日以内に収集する必要があります[すなわち、研究治療の最初の投与])。

  *基準は、エリスロポエチンへの依存がなく、過去 2 週間以内に濃縮赤血球 (pRBC) 輸血なしで満たされている必要があります。

• -血清クレアチニン = < 1.5 x 正常上限 (ULN) OR 測定または計算されたクレアチニン クリアランス >= 30 mL/分 クレアチニン レベル > 1.5 x 機関 ULN (糸球体濾過率 [GFR] クレアチニンの代わりに使用することもできますまたはクレアチニンクリアランス[CrCl])。 (臨床検査値は、研究介入の開始前の10日以内に収集する必要があります[すなわち、研究治療の最初の投与])。
• 血清総ビリルビン =< 1.5 X ULN OR =< 3.0 mg/dL ギルバート症候群の患者。 (臨床検査値は、研究介入の開始前の10日以内に収集する必要があります[すなわち、研究治療の最初の投与])。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]） = < 2.5 X ULN 肝転移のない被験者または = < 5 X 肝転移のある被験者のULN . (臨床検査値は、研究介入の開始前の10日以内に収集する必要があります[すなわち、研究治療の最初の投与])。
• -国際正規化比率（INR）またはプロトロンビン時間（PT）= < 1.5 x ULN 参加者が抗凝固療法を受けていない限り、PTまたは活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）は抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内です。 (臨床検査値は、研究介入の開始前の10日以内に収集する必要があります[すなわち、研究治療の最初の投与])。
• -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）= < 1.5 x ULN 参加者が抗凝固療法を受けていない限り、PTまたはaPTTは抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内です。 (臨床検査値は、研究介入の開始前の10日以内に収集する必要があります[すなわち、研究治療の最初の投与])。
• -血液が陰性で赤血球（RBC）が0の血尿の尿検査は陰性です（検査値は、研究介入の開始前の10日以内に収集する必要があります[つまり、研究治療の最初の投与]）。

除外基準:

• -原発性ブドウ膜または粘膜黒色腫の診断を受けています。
• -研究介入の最初の投与から72時間以内に尿妊娠検査が陽性であるWOCBP。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。 スクリーニング妊娠検査と試験治療の最初の投与との間に72時間が経過した場合、被験者が試験薬の投与を開始するには、別の妊娠検査（尿または血清）を実施し、陰性でなければなりません。 妊娠検査は、研究治療中に3か月ごとに取得されます。妊娠が発生した場合、患者は研究から除外されます。
• -治験薬の最初の投与前の4週間以内（免疫療法剤の場合）または2週間以内（標的療法の場合）、治験薬を含む以前の全身抗がん療法を受けた。 被験者が以前の治療で有害事象（AE）を経験したことがある場合、すべてのAEからグレード1未満またはベースラインまで回復している必要があります。 グレード 2 未満のニューロパシーの患者は対象となる場合があります。 治療または生理的ステロイド置換を必要とする内分泌関連のAEが2未満の患者は、適格である可能性があります。
• -治験薬の最初の投与から2週間以内に以前の放射線療法を受けました。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非中枢神経系 (CNS) 疾患に対する緩和放射線療法 (= < 2 週間の放射線療法) には、1 週間のウォッシュアウトが許可されています。
• 参加者が最近大手術を受けた場合、参加者は、治験薬の初回投与前に、手術および/または合併症から十分に回復している必要があります。
• -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを接種した。 不活化ワクチンの投与は許可されています。
• -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または治験薬の初回投与前4週間以内に治験機器を使用した。 治験のフォローアップ段階に入った参加者は、前の治験薬の最後の投与から4週間が経過していれば参加できます。
• -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（プレドニゾン相当の1日あたり10 mgを超える投与で）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内。
• -進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去2年以内に積極的な治療が必要でした。 非黒色腫皮膚癌（例：皮膚の基底細胞癌、皮膚の有棘細胞癌）または上皮内癌（例：乳癌、上皮内子宮頸癌）の参加者で、治癒の可能性がある治療を受けた患者は除外されません。
• -未治療の活動性中枢神経系（CNS）転移、活動性脳転移、または軟髄膜転移巣のある被験者。 -脳転移のある被験者の場合、治療を受けており、治療終了後少なくとも4週間、最初の投与前30日以内に磁気共鳴画像法（MRI）で進行性疾患の証拠がない場合、彼らは参加する資格がありますこの研究で。
• -重度の過敏症（グレード3以上）、具体的にはインフュージョンリアクションまたはペムブロリズマブおよび/またはその賦形剤に対するアナフィラキシーの病歴があります。
• -リゴセルチブおよび/またはその賦形剤（ポリエチレングリコールを含む）またはアナフィラキシーに対する重度の過敏症（喘鳴、発疹、または低血圧を含むグレード3以上の反応）の病歴があります。
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされず、許可されています。
• -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴があるか、現在の肺炎/間質性肺疾患があります。
• -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
• -B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性として定義）または既知の活動性C型肝炎ウイルス（HCVリボ核酸[RNA] [定性的]として定義）感染の既知の病歴がある。 注: B 型肝炎および C 型肝炎の検査は、地域の保健当局によって義務付けられていない限り、必要ありません。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）の陽性反応を示した既知の歴史があります。
• -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠がある、研究の全期間にわたって参加者の参加を妨げる、または参加する参加者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
• -妊娠中または授乳中、または妊娠を期待している、または研究の予測期間内に子供を父親にする予定であり、スクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与の120日後まで。
• -同種組織/固形臓器移植を受けています。