Rigosertib Plus Pembrolizumab w leczeniu pacjentów z nieoperacyjnym/przerzutowym czerniakiem opornym na inhibitory PD-1

Kryteria przyjęcia:

• Do tego badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka skóry.

  • Uczestnicy płci męskiej: Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 dni (140 godzin) plus dodatkowe 90 dni (cykl spermatogenezy) po ostatniej dawce badanego leku i powstrzymać się od oddawania nasienia w tym czasie okres.

  • Uczestniczki: Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
    • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wytycznych dotyczących skurczów w okresie leczenia i przez co najmniej 6 dni (140 godzin) plus 120 dni po ostatniej dawce leczniczej badania.

• Uczestnicy muszą mieć postęp w leczeniu przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1/L1 (mAb) podawanym w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami. Postęp leczenia inhibitorem PD-1 określa się poprzez spełnienie następujących kryteriów:

  • W przypadku pacjentów leczonych mAb anty-PD-1/L1 w przypadku nieoperacyjnym/z przerzutami:

    • Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego mAb anty-PD-1/L1.
    • Wykazał progresję choroby po anty-PD-1/L1 zgodnie z kryteriami oceny zmodyfikowanej odpowiedzi immunologicznej w guzach litych (iRECIST). Wstępny dowód progresji choroby (PD) należy potwierdzić drugą oceną nie później niż 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego postępu choroby, w przypadku braku szybkiego postępu klinicznego.
    • Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/L1.

  • Dla pacjentów leczonych mAb anty-PD-1/L1 w leczeniu uzupełniającym:

    • Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego mAb anty-PD-1/L1.
    • Rozwija się nawrót choroby podczas aktywnego leczenia uzupełniającego mAb anty-PD-1/L1, LUB
    • Nawrót choroby rozwija się w ciągu 6 tygodni od podania ostatniej dawki mAb anty-PD-1/L1.
  • Postęp choroby określa się zgodnie z iRECIST (tj. progresję według Kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] wersja [v]1.1 na pierwszym obrazowaniu, potwierdzoną powtórnym obrazowaniem wykonanym co najmniej 4 tygodnie później). Po potwierdzeniu progresji choroby, początkowa data udokumentowania progresji choroby będzie uważana za datę progresji choroby LUB
  • Oceny progresji klinicznej dokonuje badacz.
• Uczestnicy, u których choroba zawiera mutację BRAF V600, musieli być poddani terapii ukierunkowanej na BRAF, przy czym leczenie ukierunkowane na BRAF zostało przerwane z powodu postępującej choroby lub nietolerowanej toksyczności.
• Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
• Mieć mierzalną chorobę opartą na iRECIST. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
• Dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo uzyskaną (w ciągu 3 miesięcy od rejestracji) biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Nowo uzyskane biopsje są preferowane w stosunku do zarchiwizowanych tkanek.
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 we Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.
• Białe krwinki (WBC) >= 3000/ul. (Wartości laboratoryjne należy zebrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej [tj. pierwszej dawki badanego leku]).
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul. (Wartości laboratoryjne należy zebrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej [tj. pierwszej dawki badanego leku]).
• Płytki >= 75 000/ul. (Wartości laboratoryjne należy zebrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej [tj. pierwszej dawki badanego leku]).

• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l. (Wartości laboratoryjne należy zebrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej [tj. pierwszej dawki badanego leku]).

  * Kryterium musi być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni.

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny >= 30 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN w placówce (zamiast kreatyniny można również zastosować współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] lub klirens kreatyniny [CrCl]). (Wartości laboratoryjne należy zebrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej [tj. pierwszej dawki badanego leku]).
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 X GGN LUB = < 3,0 mg/dl u pacjentów z zespołem Gilberta. (Wartości laboratoryjne należy zebrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej [tj. pierwszej dawki badanego leku]).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN u osób bez przerzutów do wątroby LUB =< 5 x GGN u osób z przerzutami do wątroby . (Wartości laboratoryjne należy zebrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej [tj. pierwszej dawki badanego leku]).
• Międzynarodowa norma znormalizowana (INR) LUB czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów. (Wartości laboratoryjne należy zebrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej [tj. pierwszej dawki badanego leku]).
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów. (Wartości laboratoryjne należy zebrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej [tj. pierwszej dawki badanego leku]).
• Badanie moczu ujemne pod kątem krwiomoczu z ujemnym wynikiem krwi i 0 czerwonych krwinek (RBC) (Wartości laboratoryjne muszą być zebrane w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania [tj. pierwszej dawki badanego leku]).

Kryteria wyłączenia:

• Ma rozpoznanie pierwotnego czerniaka błony naczyniowej lub błony śluzowej.
• WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin od pierwszej dawki badanej interwencji. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. W przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku. Testy ciążowe będą przeprowadzane co trzy miesiące podczas leczenia badanego leku; pacjentki zostaną wycofane z badania w przypadku zajścia w ciążę.
• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni (w przypadku środków immunoterapeutycznych) lub w ciągu 2 tygodni (w przypadku terapii celowanych) przed pierwszą dawką badanego leku. Jeśli u pacjenta wystąpiły zdarzenia niepożądane (AE) podczas wcześniejszego leczenia, musiał on/ona ustąpić ze wszystkich AE do < stopnia 1 lub wartości wyjściowej. Pacjenci z neuropatią < stopnia 2 mogą się kwalifikować. Pacjenci z zdarzeniami niepożądanymi pochodzenia hormonalnego < 2 wymagającymi leczenia lub fizjologicznej steroidoterapii mogą być kwalifikowani.
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (=< 2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN).
• Jeśli uczestnik przeszedł niedawno poważną operację, musi on odpowiednio wyzdrowieć po zabiegu i/lub jakichkolwiek komplikacjach po zabiegu przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat. Uczestnicy z nieczerniakowym rakiem skóry (np. rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry) lub rakiem in situ (np. rak sutka, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.
• Osoby z nieleczonymi czynnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), czynnymi przerzutami do mózgu lub ogniskami przerzutowymi opon mózgowych. W przypadku osób z przerzutami do mózgu, które otrzymały leczenie i nie wykazują objawów postępu choroby w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia i w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki, kwalifikują się do udziału W badaniu.
• W wywiadzie wystąpiła ciężka nadwrażliwość (>= stopnia 3), szczególnie reakcja na wlew lub anafilaksja na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• W wywiadzie wystąpiła ciężka nadwrażliwość (>= reakcje stopnia 3, w tym świszczący oddech, wysypka lub niedociśnienie) na rigosertyb i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą (w tym glikol polietylenowy) lub anafilaksja.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• W wywiadzie stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanym jako wykrycie kwasu rybonukleinowego [RNA] HCV [jakościowo]). Uwaga: nie są wymagane żadne badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
• Ma znaną historię pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.