Rigosertib Plus Pembrolizumab nel trattamento di pazienti con melanoma non resecabile/metastatico refrattario agli inibitori di PD-1

Criterio di inclusione:

• Saranno arruolati in questo studio partecipanti di sesso maschile/femminile che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di melanoma cutaneo non resecabile o metastatico.

  • Partecipanti di sesso maschile: un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 giorni (140 ore) più altri 90 giorni (un ciclo di spermatogenesi) dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

  • Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    • Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
    • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contrattuale durante il periodo di trattamento e per almeno 6 giorni (140 ore) più 120 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio.

• I partecipanti devono essere progrediti nel trattamento con un anticorpo monoclonale (mAb) anti-PD-1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento con inibitori del PD-1 è definita dal rispetto dei seguenti criteri:

  • Per i pazienti trattati con mAb anti-PD-1/L1 nel contesto non resecabile/metastatico:

    • Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
    • Ha dimostrato la progressione della malattia dopo anti-PD-1/L1 come definito dai criteri di valutazione della risposta immunitaria modificata nei tumori solidi (iRECIST). L'evidenza iniziale di malattia progressiva (PD) deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima progressione di malattia documentata, in assenza di rapida progressione clinica.
    • La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.

  • Per i pazienti trattati con mAb anti-PD-1/L1 nel setting adiuvante:

    • Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
    • Sviluppa malattia ricorrente durante il trattamento adiuvante attivo con mAb anti-PD-1/L1, OR
    • Sviluppa malattia ricorrente entro 6 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.
  • La progressione della malattia è determinata in base a iRECIST (ovvero, progressione in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] versione [v] 1.1 al primo imaging, confermata con ripetizione dell'imaging eseguita almeno 4 settimane dopo). Una volta confermata la progressione della malattia, la data iniziale della documentazione della progressione della malattia sarà considerata la data della progressione della malattia OPPURE
  • La determinazione della progressione clinica è effettuata dallo sperimentatore.
• I partecipanti la cui malattia presenta la mutazione BRAF V600 devono essere stati esposti a terapia mirata a BRAF, con trattamento mirato a BRAF interrotto per malattia progressiva o tossicità intollerabile.
• Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
• Avere una malattia misurabile basata su iRECIST. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
• Aver fornito un campione di tessuto tumorale archiviato o appena ottenuto (entro 3 mesi dall'arruolamento) core o biopsia escissionale di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato.
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Globuli bianchi (WBC) >= 3.000/uL. (I valori di laboratorio devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio [vale a dire, prima dose del trattamento dello studio]).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/uL. (I valori di laboratorio devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio [vale a dire, prima dose del trattamento dello studio]).
• Piastrine >= 75.000/uL. (I valori di laboratorio devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio [vale a dire, prima dose del trattamento dello studio]).

• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L. (I valori di laboratorio devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio [vale a dire, prima dose del trattamento dello studio]).

  * Il criterio deve essere soddisfatto senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane.

• Creatinina sierica =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata >= 30 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o clearance della creatinina [CrCl]). (I valori di laboratorio devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio [vale a dire, prima dose del trattamento dello studio]).
• Bilirubina totale sierica =< 1,5 X ULN OPPURE =< 3,0 mg/dL per i pazienti con sindrome di Gilbert. (I valori di laboratorio devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio [vale a dire, prima dose del trattamento dello studio]).
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN per soggetti senza metastasi epatiche O = < 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche . (I valori di laboratorio devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio [vale a dire, prima dose del trattamento dello studio]).
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) O tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti. (I valori di laboratorio devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio [vale a dire, prima dose del trattamento dello studio]).
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o aPTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti. (I valori di laboratorio devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio [vale a dire, prima dose del trattamento dello studio]).
• Analisi delle urine negativa per ematuria con sangue negativo e 0 globuli rossi (RBC) (i valori di laboratorio devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio [vale a dire, prima dose del trattamento in studio]).

Criteri di esclusione:

• Ha una diagnosi di melanoma primitivo dell'uvea o della mucosa.
• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore dalla prima dose dell'intervento dello studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio. Il test di gravidanza sarà ottenuto ogni tre mesi durante il trattamento in studio; i pazienti saranno ritirati dallo studio in caso di gravidanza.
• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane (per agenti immunoterapici) o entro 2 settimane (per terapie mirate) prima della prima dose del farmaco in studio. Se un soggetto ha manifestato eventi avversi (AE) da un trattamento precedente, deve essersi ripreso da tutti gli AE a < grado 1 o al basale. I pazienti con neuropatia < grado 2 possono essere idonei. Possono essere ammissibili i pazienti con eventi avversi endocrini < 2 che richiedono trattamento o sostituzione fisiologica con steroidi.
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=< 2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC).
• Se il partecipante ha subito di recente un intervento chirurgico importante, il partecipante deve essersi ripreso adeguatamente dalla procedura e/o da eventuali complicazioni dovute all'intervento chirurgico prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma cutaneo non melanoma (p. es., carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle) o carcinoma in situ (p. es., carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
• Soggetti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate, metastasi cerebrali attive o focolai metastatici leptomeningei. Per i soggetti con metastasi cerebrali, se hanno ricevuto il trattamento e non hanno evidenza di malattia progressiva alla risonanza magnetica (MRI) almeno 4 settimane dopo il completamento del trattamento ed entro 30 giorni prima della prima dose, sono idonei a partecipare nello studio.
• - Ha una storia di grave ipersensibilità (>= grado 3), in particolare reazione all'infusione o anafilassi a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• - Ha una storia di grave ipersensibilità (>= reazioni di grado 3 inclusi respiro sibilante, eruzione cutanea o ipotensione) a rigosertib e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti (incluso polietilenglicole) o anafilassi.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come acido ribonucleico [RNA] dell'HCV [qualitativo] rilevato) infezione. Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Ha una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.