Ригосертиб плюс пембролизумаб в лечении пациентов с неоперабельной/метастатической меланомой, рефрактерной к ингибиторам PD-1

Критерии включения:

• В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом нерезектабельной или метастатической меланомы кожи.

  • Участники мужского пола: Участник мужского пола должен согласиться использовать противозачаточные средства в течение периода лечения и в течение не менее 6 дней (140 часов) плюс дополнительные 90 дней (цикл сперматогенеза) после последней дозы исследуемого лечения и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода. период.

  • Участницы женского пола: Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    • Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
    • WOCBP, который соглашается следовать указаниям контракта в течение периода лечения и в течение как минимум 6 дней (140 часов) плюс 120 дней после последней лечебной дозы исследования.

• Участники должны были пройти курс лечения моноклональными антителами (mAb) против PD-1/L1, вводимыми либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии. Прогресс лечения ингибитором PD-1 определяется соответствием следующим критериям:

  • Для пациентов, получавших лечение моноклональными антителами против PD-1/L1 в условиях нерезектабельного/метастатического состояния:

    • Получил как минимум 2 дозы утвержденного mAb против PD-1/L1.
    • Продемонстрировано прогрессирование заболевания после анти-PD-1/L1, как определено Критериями оценки иммуномодифицированного ответа в солидных опухолях (iRECIST). Первоначальные признаки прогрессирующего заболевания (PD) должны быть подтверждены повторной оценкой не менее чем через 4 недели с даты первого зарегистрированного прогрессирования заболевания при отсутствии быстрого клинического прогрессирования.
    • Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после введения последней дозы mAb против PD-1/L1.

  • Для пациентов, получавших моноклональные антитела против PD-1/L1 в адъювантной терапии:

    • Получил как минимум 2 дозы утвержденного mAb против PD-1/L1.
    • Развитие рецидива заболевания во время активной адъювантной терапии mAb против PD-1/L1, ИЛИ
    • Рецидив заболевания развивается в течение 6 недель после последней дозы mAb против PD-1/L1.
  • Прогрессирование заболевания определяется в соответствии с iRECIST (т. е. прогрессирование по критериям оценки ответа в солидных опухолях [RECIST] версии [v] 1.1 при первой визуализации, подтвержденной повторной визуализацией, выполненной не менее чем через 4 недели). После подтверждения прогрессирования заболевания начальная дата документирования прогрессирования заболевания будет считаться датой прогрессирования заболевания ИЛИ
  • Определение клинического прогрессирования производится исследователем.
• Участники, чье заболевание связано с мутацией BRAF V600, должны были подвергаться терапии, направленной на BRAF, при этом лечение, направленное на BRAF, было прекращено либо из-за прогрессирующего заболевания, либо из-за непереносимой токсичности.
• Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
• Наличие измеримого заболевания на основе iRECIST. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
• Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную (в течение 3 месяцев после зачисления) пункционную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей.
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Лейкоциты (WBC) >= 3000/мкл. (Лабораторные данные должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого вмешательства [т.е. первой дозы исследуемого препарата]).
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл. (Лабораторные данные должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого вмешательства [т.е. первой дозы исследуемого препарата]).
• Тромбоциты >= 75 000/мкл. (Лабораторные данные должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого вмешательства [т.е. первой дозы исследуемого препарата]).

• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л. (Лабораторные данные должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого вмешательства [т.е. первой дозы исследуемого препарата]).

  * Критерий должен быть выполнен без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель.

• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина > = 30 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН в учреждении (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина). или клиренс креатинина [CrCl]). (Лабораторные данные должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого вмешательства [т.е. первой дозы исследуемого препарата]).
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 X ULN OR = < 3,0 мг/дл для пациентов с синдромом Жильбера. (Лабораторные данные должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого вмешательства [т.е. первой дозы исследуемого препарата]).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN для субъектов без метастазов в печень OR = < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень . (Лабораторные данные должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого вмешательства [т.е. первой дозы исследуемого препарата]).
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов. (Лабораторные данные должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого вмешательства [т.е. первой дозы исследуемого препарата]).
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если только участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов. (Лабораторные данные должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого вмешательства [т.е. первой дозы исследуемого препарата]).
• Анализ мочи отрицательный на гематурию с отрицательной кровью и 0 эритроцитов (эритроцитов) (лабораторные данные должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого вмешательства [т.е. первая доза исследуемого препарата]).

Критерий исключения:

• Диагноз: первичная меланома сосудистой оболочки глаза или слизистой оболочки.
• WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов после первой дозы исследуемого вмешательства. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемый препарат. Тестирование на беременность будет проводиться каждые три месяца во время лечения исследуемым препаратом; пациенты будут исключены из исследования в случае наступления беременности.
• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель (для иммунотерапевтических агентов) или в течение 2 недель (для таргетных терапевтических средств) до первой дозы исследуемого препарата. Если у субъекта наблюдались нежелательные явления (НЯ) в результате предшествующего лечения, он/она должен был оправиться от всех НЯ до < степени 1 или исходного уровня. Пациенты с невропатией <2 степени могут иметь право на участие. Пациенты с эндокринными НЯ < 2, требующими лечения или физиологической заместительной терапии стероидами, могут иметь право на участие.
• Получил предшествующую лучевую терапию в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).
• Если участник недавно перенес серьезную операцию, участник должен адекватно оправиться от процедуры и/или каких-либо осложнений после операции до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет. Не исключаются участники с немеланомным раком кожи (например, базально-клеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи) или карциномой in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.
• Субъекты с нелечеными метастазами в активную центральную нервную систему (ЦНС), активными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастатическими очагами. Для субъектов с метастазами в головной мозг, если они получили лечение и не имеют признаков прогрессирующего заболевания на магнитно-резонансной томографии (МРТ) по крайней мере через 4 недели после завершения лечения и в течение 30 дней до первой дозы, они имеют право участвовать В исследовании.
• Имеет в анамнезе тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3), особенно инфузионную реакцию или анафилаксию к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет в анамнезе тяжелую гиперчувствительность (>= реакции 3 степени, включая свистящее дыхание, сыпь или гипотензию) к ригосертибу и/или любому из его вспомогательных веществ (включая полиэтиленгликоль) или анафилаксию.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение рибонуклеиновой кислоты [РНК] [качественный] вируса гепатита С) инфекции. Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
• Известный положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
• Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.