Rigosertib plus pembrolizumab bij de behandeling van patiënten met inoperabel/gemetastaseerd melanoom dat ongevoelig is voor PD-1-remmers

Inclusiecriteria:

• Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van inoperabel of gemetastaseerd huidmelanoom, zullen in dit onderzoek worden opgenomen.

  • Mannelijke deelnemers: Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 dagen (140 uur) plus nog eens 90 dagen (een spermatogenesecyclus) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en moet afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode. periode.

  • Vrouwelijke deelnemers: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
    • Een WOCBP die ermee instemt de contractuele richtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 dagen (140 uur) plus 120 dagen na de laatste behandelingsdosis van het onderzoek.

• Deelnemers moeten progressie hebben gemaakt tijdens de behandeling met een anti-PD-1/L1 monoklonaal antilichaam (mAb), toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën. De voortgang van de behandeling met PD-1-remmers wordt bepaald door te voldoen aan de volgende criteria:

  • Voor patiënten behandeld met anti-PD-1/L1 mAb in de niet-reseceerbare/gemetastaseerde setting:

    • Minstens 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/L1-mAb heeft gekregen.
    • Heeft ziekteprogressie aangetoond na anti-PD-1/L1 zoals gedefinieerd door Immune-Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (iRECIST). Het eerste bewijs van progressieve ziekte (PD) moet worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet minder dan 4 weken vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie, bij afwezigheid van snelle klinische progressie.
    • Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1/L1 mAb.

  • Voor patiënten behandeld met anti-PD-1/L1 mAb in de adjuvante setting:

    • Minstens 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/L1-mAb heeft gekregen.
    • Ontwikkelt recidiverende ziekte tijdens actieve adjuvante behandeling met anti-PD-1/L1 mAb, OF
    • Ontwikkelt terugkerende ziekte binnen 6 weken na de laatste dosis anti-PD-1/L1 mAb.
  • Progressieve ziekte wordt bepaald volgens iRECIST (dwz progressie door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] versie [v]1.1 bij eerste beeldvorming, bevestigd met herhaalde beeldvorming ten minste 4 weken later). Zodra ziekteprogressie is bevestigd, wordt de begindatum van de ziekteprogressiedocumentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie OF
  • De bepaling van de klinische progressie wordt gedaan door de onderzoeker.
• Deelnemers bij wie de ziekte een BRAF V600-mutatie herbergt, moeten zijn blootgesteld aan BRAF-gerichte therapie, waarbij de BRAF-gerichte behandeling is stopgezet wegens progressieve ziekte of ondraaglijke toxiciteit.
• De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
• Meetbare ziekte hebben op basis van iRECIST. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
• Gearchiveerd tumorweefselmonster of nieuw verkregen (binnen 3 maanden na inschrijving) kern- of excisiebiopsie van een niet eerder bestraalde tumorlaesie hebben verstrekt. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel.
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 of 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
• Witte bloedcellen (WBC) >= 3.000/uL. (Laboratoriumwaarden moeten worden verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie [dwz de eerste dosis van de studiebehandeling]).
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/uL. (Laboratoriumwaarden moeten worden verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie [dwz de eerste dosis van de studiebehandeling]).
• Bloedplaatjes >= 75.000/uL. (Laboratoriumwaarden moeten worden verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie [dwz de eerste dosis van de studiebehandeling]).

• Hemoglobine >= 9 g/dL of >= 5,6 mmol/L. (Laboratoriumwaarden moeten worden verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie [dwz de eerste dosis van de studiebehandeling]).

  * Aan criterium moet worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (pRBC) in de afgelopen 2 weken.

• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring >= 30 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]). (Laboratoriumwaarden moeten worden verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie [dwz de eerste dosis van de studiebehandeling]).
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 X ULN OF =< 3,0 mg/dL voor patiënten met het syndroom van Gilbert. (Laboratoriumwaarden moeten worden verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie [dwz de eerste dosis van de studiebehandeling]).
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN voor personen zonder levermetastasen OF =< 5 X ULN voor personen met levermetastasen . (Laboratoriumwaarden moeten worden verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie [dwz de eerste dosis van de studiebehandeling]).
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt. (Laboratoriumwaarden moeten worden verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie [dwz de eerste dosis van de studiebehandeling]).
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt. (Laboratoriumwaarden moeten worden verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie [dwz de eerste dosis van de studiebehandeling]).
• Urineonderzoek negatief voor hematurie met negatief bloed en 0 rode bloedcellen (RBC's) (laboratoriumwaarden moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie [dwz de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling] worden verzameld).

Uitsluitingscriteria:

• Heeft een diagnose van primair uveaal of mucosaal melanoom.
• Een WOCBP die een positieve urine-zwangerschapstest heeft binnen 72 uur na de eerste dosis studie-interventie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. In het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de studiebehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon start met het ontvangen van onderzoeksmedicatie. Tijdens de studiebehandeling zullen om de drie maanden zwangerschapstesten worden uitgevoerd; patiënten zullen uit de studie worden teruggetrokken als zwangerschap optreedt.
• Eerder systemische antikankertherapie heeft gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken (voor immunotherapeutische middelen) of binnen 2 weken (voor gerichte therapieën) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een proefpersoon bijwerkingen (AE) heeft ervaren van eerdere behandeling, moet hij/zij hersteld zijn van alle AE's tot <graad 1 of baseline. Patiënten met < graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen. Patiënten met endocrien gerelateerde bijwerkingen < 2 die behandeling of vervanging van fysiologische steroïden nodig hebben, kunnen in aanmerking komen.
• Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (=< 2 weken radiotherapie) bij ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS).
• Als de deelnemer onlangs een grote operatie heeft ondergaan, moet de deelnemer voldoende hersteld zijn van de procedure en/of eventuele complicaties van de operatie voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel een onderzoeksapparaat gebruikt. Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar. Deelnemers met niet-melanome huidkanker (bijv. basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid) of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
• Proefpersonen met onbehandelde actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastatische foci. Voor proefpersonen met hersenmetastasen: als ze een behandeling hebben ondergaan en geen bewijs hebben van progressieve ziekte op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) ten minste 4 weken na voltooiing van de behandeling en binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, komen ze in aanmerking voor deelname in de studie.
• Heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid (>= graad 3), met name infusiereactie of anafylaxie voor pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen.
• Heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid (>= graad 3 reacties inclusief piepende ademhaling, huiduitslag of hypotensie) voor rigosertib en/of een van zijn hulpstoffen (inclusief polyethyleenglycol), of anafylaxie.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV-ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] gedetecteerd). Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.