Sildenafil pro mikrovaskulopatii u chronické TBI (CVR-TBI)

Cíle:

Cíl 1: Stanovit optimální dávku sildenafilu ke zlepšení mikrovaskulární funkce (měření ΔCVR) po jednorázové dávce (rozmezí dávky sildenafilu 20-80 mg) u 160 pacientů s chronickým TBI.

Cíl 2: Zhodnotit bezpečnost a snášenlivost řady dávek inhibitoru PDE5 (placebo, sildenafil 20, 40, 80 mg, podávané perorálně třikrát denně (TID)) u 160 pacientů s chronickou TBI.

Cíl 3 (průzkumný): Změřit účinek chronického (4týdenního) podávání inhibitoru PDE-5 ve 3 různých dávkách ve srovnání s placebem na vlastní hlášení příznaků TBI, výsledky provedené lékařem a dojem změny na základě rozhovoru s lékařem .

Primární cílový bod: Primárním výsledným měřítkem bude výchozí hodnota delta cerebrovaskulární reaktivity (ΔCVR) nebo rozdíl mezi globální CVR (mm/Hg) naměřenou před a 1 hodinu po randomizovaném, dvojitě zaslepeném, perorálním podání jedné ze 3 dávek sildenafilu (20 mg, 40 mg nebo 80 mg) nebo placebo. CVR (mm/Hg) je zobrazovací měřítko mozkové mikrovaskulární funkce a je měřeno na MRI pomocí změny signálu fMRI-BOLD během 7 minut 5% hyperkapnie (střídavé vdechování vzduchu v místnosti a vzduchu v místnosti obohaceného 5 % CO2 v blokovém provedení po dobu 1 minuty po dobu celkem 7 minut).

Sekundární koncové body: Sekundárními výstupními ukazateli bude hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti studovaného léku. Bezpečnost bude měřena počtem účastníků s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou podle hodnocení CTCAE v4.0. Snášenlivost bude měřena počtem účastníků s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou, jak bylo hodnoceno pomocí CTCAE v4.0, podle vlastního hlášení dodržování léčebného režimu a zbývajícího počtu pilulek na konci studie.

Průzkumné koncové body: Klinický lékař provedl a sám uvedl měření zlepšení klinických příznaků, změny neurokognitivních funkcí a zlepšení příznaků po otřesu mozku před a po 4týdenní intervenci sildenafilem. Ty budou měřeny změnou výchozích hodnot a testů na konci léčby/zpráv následujících funkčních a příznakových neurobehaviorálních měření: Dojem založený na klinickém rozhovoru (CIBI); Glasgow Outcome Scale-Extended (GOSE); Rivermead Post-Concussion Symptom Questionnaire (RPQ); Nárazový test bolesti hlavy-6 (HIT-6); Kontrolní seznam PTSD pro DSM-5- Civilní verze (PCL-5); Dotazník zdraví pacienta 9 (PHQ-9); stupnice duševní únavy (MSF); NeuroQOL Krátká forma pro pozitivní vliv a pohodu; NeuroQOL Krátká forma pro kognitivní fungování v každodenních činnostech; Reyův sluchový verbální test učení (RAVLT); Stručný revidovaný test vizuospatiální paměti (BVMT-R); Zkoušky A a B (TMT); Index rychlosti zpracování (PSI); Hledání číslicových symbolů a symbolů Wechslerovy škály inteligence dospělých (WAIS-IV); Jednoduchý a komplexní vizuální reakční čas; Test verbální plynulosti Delise Kaplana (DKVFT); Test drážkovaného pegboardu; Stručný test kognice dospělých po telefonu (BTACT).

Populace studie: Populace studie pro tento protokol se skládá ze 160 chronických pacientů s TBI ve věku 18 až 55 let (muži i ženy), kteří trpěli TBI více než 6 měsíců před zařazením do studie a zůstali symptomatičtí s alespoň 3 přetrvávajícími post-otřesy mozku. příznaky. Pacienti se budou rekrutovat z klinik TBI a doporučení na kliniky z University of Pennsylvania Health System (UPenn) a Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC).

Fáze: II

Popis míst/zařízení: Toto je dvoumístná studie provedená v Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), Trauma Center I. úrovně pro UPenn a WRNMMC, vlajkové nemocnici pro systém vojenského zdravotnictví. PPMC i WRNMMC jsou hlavní referenční centra pro TBI. Klinické centrum TBI v PPMC, vedené Dr. Diaz-Arrastiou, hodnotí více než 200 akutních případů TBI přijatých do nemocnice ročně a provozuje aktivní ambulantní kliniku TBI, která ročně vyhodnotí a ošetří více než 800 unikátních pacientů s TBI. WRNMMC je terciární referenční centrum pro vojenský personál v aktivní službě lékařsky evakuovaný pro TBI a má specializované ambulantní centrum pro hodnocení a léčbu chronické TBI, National Intrepid Center of Excellence (NICoE), které ročně hodnotí a léčí 300–400 chronických TBI. pacientů.

Registrační místa: Dvě (University of Pennsylvania Health System, Philadelphia, PA a Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, MD)

Popis studijní intervence: Sildenafil citrát je inhibitor fosfodiesterázy-5 (PDE-5), který je schválen FDA a je široce používán jako terapie primární plicní hypertenze a erektilní dysfunkce. Sildenafil nebo placebo budou účastníkům studie podávány ve 3 dávkách (20 mg, 40 mg, 80 mg), aby se vyhodnotil jak účinek jedné dávky na CVR, tak bezpečnost, snášenlivost a (jako průzkumné měřítko) účinnost po 4týdenním perorálním podávání třikrát denně. správa.

Délka studia: 48 měsíců (tj. 4 roky)

Délka účastníka: 1 měsíc