Sildenafil til mikrovaskulopati ved kronisk TBI (CVR-TBI)

Mål:

Mål 1: At bestemme den optimale sildenafildosis for at forbedre mikrovaskulær funktion (ΔCVR-mål) efter en enkelt dosis (dosisområde sildenafil 20-80 mg) hos 160 kroniske TBI-patienter.

Mål 2: At vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​en række PDE5-hæmmerdoser (placebo, sildenafil 20, 40, 80 mg, indgivet oralt tre gange dagligt (TID)) hos 160 kroniske TBI-patienter.

Mål 3 (eksplorativ): At måle effekten af ​​kronisk (4-ugers) administration af PDE-5-hæmmere ved 3 forskellige doser sammenlignet med placebo på TBI-symptom-selvrapportering, kliniker-administrerede resultatmål og klinikerinterviewbaseret indtryk af forandring .

Primært endepunkt: Det primære resultatmål vil være baseline besøg delta cerebrovaskulær reaktivitet (ΔCVR) eller forskellen mellem global CVR (mm/Hg) målt før og 1 time efter en randomiseret, dobbeltblind, oral administration af en af ​​3 doser sildenafil (20 mg, 40 mg eller 80 mg) eller placebo. CVR (mm/Hg) er et billeddannende mål for cerebral mikrovaskulær funktion og måles i MRI og ved ændringen i fMRI-BOLD-signalet under en 7 minutters 5 % hyperkapni-udfordring (vekslende indånding af rumluft og rumluft beriget med 5 % CO2 i et blokdesign i 1 minut hver over 7 minutter i alt).

Sekundære endepunkter: De sekundære resultatmål vil være en vurdering af undersøgelsesmedicinens sikkerhed og tolerabilitet. Sikkerheden vil blive målt ved antallet af deltagere med behandlingsrelaterede bivirkninger som vurderet af CTCAE v4.0. Tolerabiliteten vil blive målt antallet af deltagere med behandlingsrelaterede uønskede hændelser som vurderet af CTCAE v4.0, selvrapportering af overensstemmelse med lægemiddelregimet og resterende pilleantal ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Udforskende endepunkter: Kliniker administrerede og selvrapporterede mål for klinisk symptomforbedring, ændring i neurokognitiv funktion og forbedring af post-hjernerystelsessymptomer før og efter 4 ugers sildenafil-intervention. Disse vil blive målt ved ændringen i baseline og afslutning af behandlingstest/rapporter af følgende funktionelle og symptomneuroadfærdsmæssige målinger: Klinikerinterviewbaseret indtryk (CIBI); Glasgow Outcome Scale-Extended (GOSE); Rivermead Post-hjernerystelse Symptom Questionnaire (RPQ); Hovedpine Impact Test-6 (HIT-6); PTSD-tjekliste for DSM-5- Civil version (PCL-5); Patientsundhedsspørgeskema 9 (PHQ-9); Mental Fatigue Scale (MSF); NeuroQOL Kortform for positiv påvirkning og velvære; NeuroQOL Kort form for kognitiv funktion i hverdagsaktiviteter; Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT); Kort Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R); Trail Making Test A og B (TMT); Processing Speed ​​Index (PSI); Ciffersymbol og symbolsøgning af Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-IV); Enkel og kompleks visuel reaktionstid; Delis Kaplan Verbal Fluency Test (DKVFT); Rillet Pegboard Test; Kort test af voksenkognition via telefon (BTACT).

Undersøgelsespopulation: Undersøgelsespopulationen for denne protokol består af 160 kroniske TBI-patienter mellem 18 og 55 år (både mænd og kvinder), som har lidt en TBI mere end 6 måneder før indskrivning og forbliver symptomatiske med mindst 3 vedvarende post-hjernerystelse. symptomer. Patienterne vil blive rekrutteret fra University of Pennsylvania Health System (UPenn) og Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC) TBI-klinikker og klinikhenvisninger.

Fase: II

Beskrivelse af steder/faciliteter: Dette er en undersøgelse på to steder, udført på Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), Level I Trauma Center for UPenn og WRMMC, flagskibshospitalet for det militære sundhedssystem. Både PPMC og WRMMC er store henvisningscentre for TBI. Det kliniske TBI-center ved PPMC, ledet af Dr. Diaz-Arrastia, evaluerer over 200 akutte TBI-tilfælde indlagt på hospitalet om året og opretholder en aktiv ambulant TBI-klinik, der årligt evaluerer og behandler over 800 unikke TBI-patienter. WRNMMC er et tertiært henvisningscenter for aktivt militært personel medicinsk evakueret for TBI og har et specialiseret ambulant center til evaluering og behandling af kronisk TBI, National Intrepid Center of Excellence (NICoE), som årligt evaluerer og behandler 300-400 kroniske TBI patienter.

Tilmeldingssteder: To (University of Pennsylvania Health System, Philadelphia, PA og Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, MD)

Beskrivelse af undersøgelsesintervention: Sildenafilcitrat er en phosphodiesterase-5 (PDE-5)-hæmmer, som er FDA-godkendt og i vid udstrækning brugt som terapi for primær pulmonal hypertension og erektil dysfunktion. Sildenafil eller placebo vil blive indgivet i 3 doser (20 mg, 40 mg, 80 mg) til forsøgsdeltagerne for at vurdere både enkeltdosis-effekt på CVR såvel som sikkerhed, tolerabilitet og (som et undersøgende mål) effektivitet efter 4-ugers 3 gange daglig oral administration.

Studievarighed: 48 måneder (dvs. 4 år)

Deltagervarighed: 1 måned