Sildenafiili mikrovaskulopatiaan kroonisessa TBI:ssa

Tavoitteet:

Tavoite 1: Määrittää optimaalinen sildenafiiliannos mikrovaskulaarisen toiminnan parantamiseksi (ΔCVR-mitta) kerta-annoksen jälkeen (annosalue sildenafiilia 20-80 mg) 160 kroonista TBI-potilasta.

Tavoite 2: Arvioida useiden PDE5-inhibiittoriannosten (plasebo, sildenafiili 20, 40, 80 mg, oraalisesti kolme kertaa päivässä (TID)) turvallisuutta ja siedettävyyttä 160 kroonista TBI-potilaalla.

Tavoite 3 (tutkiva): Mittaa kroonisen (4 viikkoa) PDE-5-estäjän annon vaikutusta kolmella eri annoksella lumelääkkeeseen verrattuna TBI-oireiden omaan raportointiin, kliinikon antamiin tulosmittauksiin ja kliinikon haastatteluun perustuvaan vaikutelmaan muutoksesta. .

Ensisijainen päätepiste: Ensisijainen tulosmitta on lähtötilanteen käynnin delta-aivoverisuonireaktiivisuus (ΔCVR) tai ero globaalin CVR:n (mm/Hg) välillä mitattuna ennen satunnaistettua, kaksoissokkoutettua oraalista sildenafiiliannosta 1 tunti sen jälkeen. (20 mg, 40 mg tai 80 mg) tai lumelääkettä. CVR (mm/Hg) on ​​aivojen mikrovaskulaarisen toiminnan kuvantamismitta, ja se mitataan magneettikuvauksessa fMRI-BOLD-signaalin muutoksella 7 minuutin 5 % hyperkapnia-altistuksen aikana (huoneilman ja 5:llä rikastetun huoneilman vuorotellen hengittäminen % CO2 lohkosuunnittelussa 1 minuutiksi kumpikin yli 7 minuutin aikana).

Toissijaiset päätepisteet: Toissijaiset tulosmittaukset ovat tutkimuslääkkeiden turvallisuuden ja siedettävyyden arviointi. Turvallisuutta mitataan niiden osallistujien lukumäärällä, joilla on hoitoon liittyviä haittatapahtumia CTCAE v4.0:n arvioimana. Siedettävyys mitataan niiden osallistujien lukumäärällä, joilla on hoitoon liittyviä haittatapahtumia CTCAE v4.0:lla arvioituna, itseraportoimalla lääkehoidon noudattaminen ja jäljellä olevan pillereiden määrällä tutkimuksen lopussa.

Tutkivat päätepisteet: Kliinikon antamat ja itse raportoivat mittaukset kliinisten oireiden paranemisesta, neurokognitiivisen toiminnan muutoksista ja aivotärähdyksen jälkeisten oireiden paranemisesta ennen 4 viikon sildenafiilihoitoa ja sen jälkeen. Nämä mitataan muutoksella lähtötilanteessa ja hoidon lopussa tehdyissä testeissä/raporteissa seuraavista toiminnallisista ja oireista johtuvat neurobehavioristiset toimenpiteet: Kliinikon haastatteluun perustuva impressio (CIBI); Glasgow Outcome Scale-Extended (GOSE); Rivermead Post-Concussion Symptom Questionnaire (RPQ); Päänsärky-iskutesti-6 (HIT-6); PTSD-tarkistuslista DSM-5-siviiliversiolle (PCL-5); Patient Health Questionnaire 9 (PHQ-9); Mental Fatigue Scale (MSF); NeuroQOL Lyhyt muoto positiivisesta vaikutuksesta ja hyvinvoinnista; NeuroQOL Lyhyt lomake kognitiivisista toiminnoista jokapäiväisessä toiminnassa; Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT); Lyhyt Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R); Poluntekotestit A ja B (TMT); Processing Speed ​​Index (PSI); Wechsler Adult Intelligence Scalen (WAIS-IV) numerosymboli ja symbolihaku; Yksinkertainen ja monimutkainen visuaalinen reaktioaika; Delis Kaplanin suullinen sujuvuustesti (DKVFT); Uritettu Pegboard Test; Lyhyt testi aikuisten kognitiosta puhelimitse (BTACT).

Tutkimuspopulaatio: Tämän protokollan tutkimuspopulaatio koostuu 160 kroonisesta TBI-potilaasta, jotka ovat iältään 18–55-vuotiaita (sekä miehiä että naisia), jotka ovat kärsineet TBI:stä yli 6 kuukautta ennen ilmoittautumista ja jotka ovat edelleen oireellisia ja vähintään 3 jatkuvaa aivotärähdyksen jälkeistä tapausta. oireita. Potilaat rekrytoidaan Pennsylvanian yliopiston terveysjärjestelmän (UPenn) ja Walter Reedin kansallisen sotilaslääketieteen keskuksen (WRNMMC) TBI-klinikoilta ja klinikan lähetteiltä.

Vaihe: II

Kohteiden/tilojen kuvaus: Tämä on kahdessa paikassa suoritettu tutkimus, joka suoritetaan Penn Presbyterian Medical Centerissä (PPMC), UPennin tason I traumakeskuksessa ja WRNMMC:ssä, sotilasterveysjärjestelmän lippulaivasairaalassa. Sekä PPMC että WRNMMC ovat tärkeitä TBI:n lähetyskeskuksia. PPMC:n kliininen TBI-keskus, jota johtaa tohtori Diaz-Arrastia, arvioi vuosittain yli 200 akuuttia TBI-tapausta sairaalaan ja ylläpitää aktiivista TBI-poliklinikkaa, joka arvioi ja hoitaa vuosittain yli 800 ainutlaatuista TBI-potilasta. WRNMMC on korkea-asteen lähetekeskus aktiivisessa palveluksessa olevalle sotilashenkilöstölle, joka on lääkinnällisesti evakuoitu TBI:n vuoksi, ja sillä on kroonisen TBI:n arvioimiseen ja hoitoon erikoistunut avohoitokeskus, National Intrepid Center of Excellence (NICoE), joka arvioi ja hoitaa vuosittain 300–400 kroonista TBI:tä. potilaita.

Ilmoittautumispaikat: kaksi (Pennsylvanian yliopiston terveydenhuoltojärjestelmä, Philadelphia, PA ja Walter Reedin kansallinen sotilaslääketieteellinen keskus, Bethesda, MD)

Tutkimustoimenpiteiden kuvaus: Sildenafiilisitraatti on fosfodiesteraasi-5:n (PDE-5) estäjä, joka on FDA:n hyväksymä ja jota käytetään laajalti primaarisen keuhkoverenpainetaudin ja erektiohäiriöiden hoitona. Sildenafiilia tai lumelääkettä annetaan 3 annoksena (20 mg, 40 mg, 80 mg) tutkimuksen osallistujille, jotta voidaan arvioida sekä kerta-annoksen vaikutusta CVR:ään että turvallisuutta, siedettävyyttä ja (tutkimuksellisena mittana) tehoa 4 viikon kolmesti päivässä suun kautta hallinto.

Opintojen kesto: 48 kuukautta (eli 4 vuotta)

Osallistumisaika: 1 kuukausi