Sildenafil per microvasculopatia in trauma cranico cronico (CVR-TBI)

Obiettivi:

Obiettivo 1: Determinare la dose ottimale di sildenafil per migliorare la funzione microvascolare (misura ΔCVR) dopo una singola dose (intervallo di dosaggio sildenafil 20-80 mg) in 160 pazienti con trauma cranico cronico.

Obiettivo 2: valutare la sicurezza e la tollerabilità di una gamma di dosi di inibitori della PDE5 (placebo, sildenafil 20, 40, 80 mg, somministrati per via orale tre volte al giorno (TID)) in 160 soggetti con trauma cranico cronico.

Obiettivo 3 (esplorativo): misurare l'effetto della somministrazione cronica (di 4 settimane) dell'inibitore della PDE-5 a 3 dosi diverse rispetto al placebo sull'autovalutazione dei sintomi del trauma cranico, sulle misure degli esiti somministrate dal medico e sull'impressione di cambiamento basata sull'intervista del medico .

Endpoint primario: la misura dell'esito primario sarà la delta reattività cerebrovascolare (ΔCVR) della visita basale o la differenza tra CVR globale (mm/Hg) misurata prima e 1 ora dopo una somministrazione orale randomizzata, in doppio cieco, di una delle 3 dosi di sildenafil (20 mg, 40 mg o 80 mg) o placebo. CVR (mm/Hg) è una misura di imaging della funzione microvascolare cerebrale ed è misurata nella MRI nd dalla variazione del segnale fMRI-BOLD durante un test di ipercapnia al 5% di 7 minuti (alternando l'inalazione di aria ambiente e aria ambiente arricchita con 5 % CO2 in un progetto a blocchi per 1 minuto ciascuno su 7 minuti totali).

Endpoint secondari: le misure di esito secondario saranno una valutazione della sicurezza e della tollerabilità del farmaco in studio. La sicurezza sarà misurata dal numero di partecipanti con eventi avversi correlati al trattamento come valutato dal CTCAE v4.0. La tollerabilità sarà misurata il numero di partecipanti con eventi avversi correlati al trattamento come valutato dal CTCAE v4.0, conformità autodichiarata con regime farmacologico e conteggio delle pillole rimanenti alla fine dello studio.

Endpoint esplorativi: misure somministrate dal medico e auto-riportate del miglioramento dei sintomi clinici, del cambiamento nella funzione neurocognitiva e del miglioramento dei sintomi post-concussivi prima e dopo l'intervento di sildenafil di 4 settimane. Questi saranno misurati dal cambiamento nei test/rapporti al basale e alla fine del trattamento delle seguenti misure neurocomportamentali funzionali e dei sintomi: Impressione basata sull'intervista clinica (CIBI); Glasgow Outcome Scale-Extended (GOSE); Rivermead Post-Concussion Symptom Questionnaire (RPQ); Mal di testa Impact Test-6 (HIT-6); Lista di controllo PTSD per DSM-5- Versione civile (PCL-5); Questionario sulla salute del paziente 9 (PHQ-9); Scala della fatica mentale (MSF); NeuroQOL Abbreviazione di Affetto Positivo e Benessere; NeuroQOL Forma abbreviata per il funzionamento cognitivo nelle attività quotidiane; Test di apprendimento verbale uditivo Rey (RAVLT); Breve test di memoria visuospaziale rivisto (BVMT-R); Trail Making Test A e B (TMT); Indice di velocità di elaborazione (PSI); Digit Symbol e Symbol Search della Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-IV); Tempo di reazione visiva semplice e complesso; Test di fluidità verbale Delis Kaplan (DKVFT); Test del pannello forato scanalato; Breve test della cognizione degli adulti per telefono (BTACT).

Popolazione dello studio: la popolazione dello studio per questo protocollo è composta da 160 pazienti con trauma cranico cronico di età compresa tra 18 e 55 anni (sia uomini che donne) che hanno subito un trauma cranico più di 6 mesi prima dell'arruolamento e rimangono sintomatici con almeno 3 post-concussivi persistenti sintomi. I pazienti saranno reclutati dalle cliniche TBI dell'Università della Pennsylvania (UPenn) e dal Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC) e dai referral clinici.

Fase: II

Descrizione dei siti/strutture: si tratta di uno studio in due siti, condotto presso il Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), il centro traumatologico di livello I per UPenn e il WRMMC, l'ospedale di punta del sistema sanitario militare. Sia PPMC che WRMMMC sono i principali centri di riferimento per TBI. Il Clinical TBI Center presso PPMC, guidato dal Dr. Diaz-Arrastia, valuta oltre 200 casi di trauma cranico acuto ricoverati in ospedale all'anno e mantiene una clinica TBI ambulatoriale attiva che ogni anno valuta e tratta oltre 800 pazienti unici con trauma cranico. WRNMMC è un centro di riferimento terziario per il personale militare in servizio attivo evacuato dal punto di vista medico per trauma cranico e dispone di un centro ambulatoriale specializzato per la valutazione e il trattamento del trauma cranico cronico, il National Intrepid Center of Excellence (NICoE), che ogni anno valuta e tratta 300-400 trauma cranico cronico pazienti.

Siti di iscrizione: due (University of Pennsylvania Health System, Philadelphia, PA e Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, MD)

Descrizione dell'intervento dello studio: il citrato di sildenafil è un inibitore della fosfodiesterasi-5 (PDE-5) approvato dalla FDA e ampiamente utilizzato come terapia per l'ipertensione polmonare primaria e la disfunzione erettile. Il sildenafil o il placebo saranno somministrati a 3 dosi (20 mg, 40 mg, 80 mg) ai partecipanti allo studio per valutare sia l'effetto di una singola dose sulla CVR sia la sicurezza, la tollerabilità e (come misura esplorativa) l'efficacia dopo 4 settimane tre volte al giorno per via orale amministrazione.

Durata dello studio: 48 mesi (ovvero 4 anni)

Durata del partecipante: 1 mese