Sildenafil voor microvasculopathie bij chronische TBI (CVR-TBI)

Doelstellingen:

Doelstelling 1: Het bepalen van de optimale dosis sildenafil om de microvasculaire functie te verbeteren (ACVR-meting) na een enkele dosis (dosisbereik sildenafil 20-80 mg) bij 160 chronische TBI-patiënten.

Doelstelling 2: het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van een reeks doses PDE5-remmers (placebo, sildenafil 20, 40, 80 mg, driemaal daags oraal toegediend (TID)) bij 160 chronische TBI-patiënten.

Doelstelling 3 (verkennend): het effect meten van chronische (4 weken durende) toediening van PDE-5-remmers in 3 verschillende doses in vergelijking met placebo op zelfrapportage van TBI-symptomen, door de arts toegediende uitkomstmaten en op interviews met de arts gebaseerde indruk van verandering .

Primair eindpunt: De primaire uitkomstmaat is het basisbezoek delta cerebrovasculaire reactiviteit (ΔCVR) of het verschil tussen globale CVR (mm/Hg) gemeten vóór en 1 uur na een gerandomiseerde, dubbelblinde, orale toediening van een van de 3 doses sildenafil (20 mg, 40 mg of 80 mg) of placebo. CVR (mm/Hg) is een beeldvormende meting van de cerebrale microvasculaire functie en wordt gemeten in de MRI en door de verandering in het fMRI-BOLD-signaal tijdens een 7 minuten durende 5% hypercapnie-uitdaging (afwisselend inademen van kamerlucht en kamerlucht verrijkt met 5 % CO2 in een blokontwerp gedurende 1 minuut elk over 7 minuten totaal).

Secundaire eindpunten: De secundaire uitkomstmaten zijn een beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksgeneesmiddel. De veiligheid wordt gemeten aan de hand van het aantal deelnemers met aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen, zoals beoordeeld door de CTCAE v4.0. De verdraagbaarheid zal worden gemeten, het aantal deelnemers met aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen, zoals beoordeeld door de CTCAE v4.0, zelfgerapporteerde naleving van het medicatieregime en het resterende aantal pillen aan het einde van het onderzoek.

Verkennende eindpunten: door de arts toegediende en zelfgerapporteerde metingen van klinische symptoomverbetering, verandering in neurocognitieve functie en verbetering van postconcussieve symptomen vóór en na 4 weken sildenafilinterventie. Deze zullen worden gemeten aan de hand van de verandering in baseline en einde van de behandeling testen/rapporten van de volgende functionele en symptoom neurologische gedragsmetingen: Clinician Interview-Based Impression (CIBI); Glasgow Outcome Scale-Extended (GOSE); Rivermead Symptoomvragenlijst na hersenschudding (RPQ); Hoofdpijn Impact Test-6 (HIT-6); PTSS-checklist voor DSM-5 - civiele versie (PCL-5); Patiëntgezondheidsvragenlijst 9 (PHQ-9); Mentale Vermoeidheidsschaal (AZG); NeuroQOL Afkorting voor positief affect en welzijn; NeuroQOL Afkorting voor cognitief functioneren bij alledaagse activiteiten; Rey Auditieve verbale leertest (RAVLT); Korte visueel-ruimtelijke geheugentest herzien (BVMT-R); Trail Making Tests A en B (TMT); Verwerkingssnelheidsindex (PSI); Cijfersymbool en symboolzoeken van de Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-IV); Eenvoudige en complexe visuele reactietijd; Delis Kaplan Test Spreekvaardigheid (DKVFT); Gegroefde Pegboard-test; Korte test van volwassen cognitie per telefoon (BTACT).

Studiepopulatie: De onderzoekspopulatie voor dit protocol bestaat uit 160 chronische TBI-patiënten tussen de 18 en 55 jaar (zowel mannen als vrouwen) die meer dan 6 maanden voor inschrijving een TBI hebben gehad en symptomatisch blijven met ten minste 3 aanhoudende postconcussieve symptomen. De patiënten zullen worden gerekruteerd uit de TBI-klinieken en doorverwijzingen van de University of Pennsylvania Health System (UPenn) en het Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC).

Fase II

Beschrijving van locaties/faciliteiten: Dit is een onderzoek op twee locaties, uitgevoerd in Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), het Level I Trauma Center voor UPenn, en WRNMMC, het vlaggenschipziekenhuis voor het militaire gezondheidssysteem. Zowel PPMC als WRNMMC zijn belangrijke verwijzingscentra voor TBI. Het Clinical TBI Center bij PPMC, geleid door Dr. Diaz-Arrastia, evalueert meer dan 200 acute TBI-gevallen die per jaar in het ziekenhuis worden opgenomen en onderhoudt een actieve poliklinische TBI-kliniek die jaarlijks meer dan 800 unieke TBI-patiënten evalueert en behandelt. WRNMMC is een tertiair verwijzingscentrum voor militairen in actieve dienst die medisch zijn geëvacueerd voor TBI en heeft een gespecialiseerd poliklinisch centrum voor de evaluatie en behandeling van chronische TBI, het National Intrepid Centre of Excellence (NICoE), dat jaarlijks 300-400 chronische TBI evalueert en behandelt patiënten.

Inschrijvingslocaties: twee (University of Pennsylvania Health System, Philadelphia, PA en Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, MD)

Beschrijving van de studieinterventie: Sildenafilcitraat is een fosfodiësterase-5 (PDE-5)-remmer die door de FDA is goedgekeurd en veel wordt gebruikt als therapie voor primaire pulmonale hypertensie en erectiestoornissen. Sildenafil of placebo zal in 3 doses (20 mg, 40 mg, 80 mg) aan de deelnemers aan de studie worden toegediend om zowel het effect van een enkele dosis op de CVR als de veiligheid, verdraagbaarheid en (als verkennende maatstaf) werkzaamheid na 4 weken driemaal daagse orale toediening te beoordelen. administratie.

Studieduur: 48 maanden (d.w.z. 4 jaar)

Deelnameduur: 1 maand