Sildenafil for mikrovaskulopati ved kronisk TBI (CVR-TBI)

Mål:

Mål 1: Å bestemme den optimale sildenafildosen for å forbedre mikrovaskulær funksjon (ΔCVR-mål) etter en enkeltdose (doseområde sildenafil 20-80 mg) hos 160 kroniske TBI-pasienter.

Mål 2: Å vurdere sikkerheten og toleransen til en rekke PDE5-hemmerdoser (placebo, sildenafil 20, 40, 80 mg, administrert oralt tre ganger daglig (TID)) hos 160 kroniske TBI-personer.

Mål 3 (utforskende): Å måle effekten av kronisk (4 ukers) administrering av PDE-5-hemmer ved 3 forskjellige doser sammenlignet med placebo på TBI-symptom-selvrapportering, kliniker-administrerte utfallsmål og klinikerintervjubasert inntrykk av endring .

Primært endepunkt: Det primære utfallsmålet vil være baseline besøk delta cerebrovaskulær reaktivitet (ΔCVR) eller forskjellen mellom global CVR (mm/Hg) målt før og 1 time etter en randomisert, dobbeltblind, oral administrering av en av 3 doser sildenafil (20 mg, 40 mg eller 80 mg) eller placebo. CVR (mm/Hg) er et bildedannende mål på cerebral mikrovaskulær funksjon og måles i MR og ved endringen i fMRI-BOLD-signalet under en 7-minutters 5 % hyperkapni-utfordring (vekslende inhalering av romluft og romluft beriket med 5 % CO2 i en blokkdesign i 1 minutt hver over 7 minutter totalt).

Sekundære endepunkter: De sekundære utfallsmålene vil være en vurdering av studiemedisins sikkerhet og tolerabilitet. Sikkerhet vil bli målt ved antall deltakere med behandlingsrelaterte bivirkninger som vurdert av CTCAE v4.0. Tolerabiliteten vil bli målt antall deltakere med behandlingsrelaterte uønskede hendelser som vurdert av CTCAE v4.0, selvrapportert samsvar med legemiddelregimet og gjenværende antall pille ved slutten av studien.

Utforskende endepunkter: Kliniker administrerte og selvrapporterte mål for klinisk symptomforbedring, endring i nevrokognitiv funksjon og forbedring av post-hjernerystelsessymptomer før og etter 4 ukers sildenafilintervensjon. Disse vil bli målt ved endringen i baseline og behandlingsslutttesting/rapporter av følgende funksjonelle og symptomnevroatferdsmål: Clinician Interview-Based Impression (CIBI); Glasgow Outcome Scale-Extended (GOSE); Rivermead Post-hjernerystelse Symptom Questionnaire (RPQ); Hodepine Impact Test-6 (HIT-6); PTSD-sjekkliste for DSM-5- Sivil versjon (PCL-5); Pasienthelsespørreskjema 9 (PHQ-9); Mental Fatigue Scale (MSF); NeuroQOL Kortform for positiv påvirkning og velvære; NeuroQOL Kort skjema for kognitiv funksjon i hverdagsaktiviteter; Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT); Kort Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R); Trail Making Tester A og B (TMT); Processing Speed ​​Index (PSI); Siffersymbol og symbolsøk på Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-IV); Enkel og kompleks visuell reaksjonstid; Delis Kaplan Verbal Fluency Test (DKVFT); Rillet Pegboard Test; Kort test av voksen kognisjon via telefon (BTACT).

Studiepopulasjon: Studiepopulasjonen for denne protokollen består av 160 kroniske TBI-pasienter mellom 18 og 55 år (både menn og kvinner) som har lidd av en TBI mer enn 6 måneder før registrering og fortsatt er symptomatiske med minst 3 vedvarende post-hjernerystelse. symptomer. Pasientene vil bli rekruttert fra University of Pennsylvania Health System (UPenn) og Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC) TBI-klinikker og klinikkhenvisninger.

Fase: II

Beskrivelse av nettsteder/fasiliteter: Dette er en studie på to steder, utført ved Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), Level I Trauma Center for UPenn, og WRMMC, flaggskipssykehuset for det militære helsesystemet. Både PPMC og WRMMC er store henvisningssentre for TBI. Det kliniske TBI-senteret ved PPMC, ledet av Dr. Diaz-Arrastia, evaluerer over 200 akutte TBI-tilfeller innlagt på sykehuset per år og opprettholder en aktiv poliklinisk TBI-klinikk som årlig evaluerer og behandler over 800 unike TBI-pasienter. WRNMMC er et tertiært henvisningssenter for aktivt militært personell medisinsk evakuert for TBI og har et spesialisert poliklinisk senter for evaluering og behandling av kronisk TBI, National Intrepid Center of Excellence (NICoE), som årlig evaluerer og behandler 300-400 kroniske TBI pasienter.

Registreringssteder: To (University of Pennsylvania Health System, Philadelphia, PA og Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, MD)

Beskrivelse av studieintervensjon: Sildenafilcitrat er en fosfodiesterase-5 (PDE-5)-hemmer som er FDA-godkjent og mye brukt som terapi for primær pulmonal hypertensjon og erektil dysfunksjon. Sildenafil eller placebo vil bli administrert i 3 doser (20 mg, 40 mg, 80 mg) til studiedeltakerne for å vurdere både enkeltdoseeffekt på CVR samt sikkerhet, tolerabilitet og (som et utforskende mål) effekt etter 4 uker tre ganger daglig oralt. administrasjon.

Studievarighet: 48 måneder (dvs. 4 år)

Deltakervarighet: 1 måned