Sildenafil para microvasculopatia no TCE crônico (CVR-TBI)

Objetivos.

Objetivo 1: Determinar a dose ideal de sildenafil para melhorar a função microvascular (medida ΔCVR) após uma dose única (faixa de dose sildenafil 20-80 mg) em 160 pacientes com TCE crônico.

Objetivo 2: Avaliar a segurança e a tolerabilidade de uma variedade de doses de inibidor de PDE5 (placebo, sildenafil 20, 40, 80 mg, administrado por via oral três vezes ao dia (TID)) em 160 indivíduos com TCE crônico.

Objetivo 3 (exploratório): Medir o efeito da administração crônica (4 semanas) do inibidor de PDE-5 em 3 doses diferentes em comparação com placebo no autorrelato de sintomas de TCE, medidas de resultados administrados pelo médico e impressão de mudança baseada em entrevista com o médico .

Desfecho primário: O desfecho primário será a reatividade delta cerebrovascular (ΔCVR) da consulta inicial ou a diferença entre a RCV global (mm/Hg) medida antes e 1 hora após uma administração oral randomizada, duplo-cega de uma das 3 doses de sildenafil (20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou placebo. CVR (mm/Hg) é uma medida de imagem da função microvascular cerebral e é medida na ressonância magnética e pela alteração no sinal fMRI-BOLD durante um desafio de 7 minutos a 5% de hipercapnia (inalação alternada de ar ambiente e ar ambiente enriquecido com 5 % CO2 em um design de bloco por 1 minuto cada, durante 7 minutos no total).

Desfechos secundários: As medidas de resultados secundários serão uma avaliação da segurança e tolerabilidade do medicamento do estudo. A segurança será medida pelo número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, conforme avaliado pelo CTCAE v4.0. A tolerabilidade será medida pelo número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, conforme avaliado pelo CTCAE v4.0, adesão autorrelatada ao regime medicamentoso e contagem de comprimidos restantes no final do estudo.

Desfechos exploratórios: Medidas administradas pelo médico e de auto-relato de melhora dos sintomas clínicos, mudança na função neurocognitiva e melhora dos sintomas pós-concussivos antes e após 4 semanas de intervenção com sildenafil. Estes serão medidos pela mudança na linha de base e no final dos testes/relatórios do tratamento das seguintes medidas neurocomportamentais funcionais e de sintomas: Impressão baseada em entrevista clínica (CIBI); Escala de Resultado Ampliada de Glasgow (GOSE); Questionário de sintomas pós-concussão de Rivermead (RPQ); Teste de impacto de dor de cabeça-6 (HIT-6); Checklist PTSD para DSM-5- Versão Civil (PCL-5); Questionário de Saúde do Paciente 9 (PHQ-9); Escala de Fadiga Mental (MSF); NeuroQOL Forma abreviada para Afeto Positivo e Bem-Estar; NeuroQOL Forma abreviada para Funcionamento Cognitivo em Atividades Diárias; Teste de Aprendizagem Auditiva Verbal de Rey (RAVLT); Teste Breve de Memória Visuoespacial-Revisado (BVMT-R); Provas de Trilhas A e B (TMT); Índice de Velocidade de Processamento (PSI); Digit Symbol e Symbol Search da Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-IV); Tempo de Reação Visual Simples e Complexo; Teste de Fluência Verbal Delis Kaplan (DKVFT); Teste de Pegboard Ranhurado; Teste Breve de Cognição de Adultos por Telefone (BTACT).

População do estudo: A população do estudo para este protocolo consiste em 160 pacientes com TCE crônico com idades entre 18 e 55 anos (homens e mulheres) que sofreram TCE mais de 6 meses antes da inscrição e permanecem sintomáticos com pelo menos 3 episódios pós-concussivos persistentes sintomas. Os pacientes serão recrutados no Sistema de Saúde da Universidade da Pensilvânia (UPenn) e no Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC) clínicas de TBI e referências clínicas.

Fase II

Descrição dos Locais/Instalações: Este é um estudo de dois locais, realizado no Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), o Centro de Trauma de Nível I da UPenn e o WRNMMC, o principal hospital do Sistema de Saúde Militar. Tanto o PPMC quanto o WRNMMC são os principais centros de referência para TCE. O Centro Clínico de TCE do PPMC, liderado pelo Dr. Diaz-Arrastia, avalia mais de 200 casos de TBI agudo admitidos no hospital por ano e mantém uma clínica ambulatorial ativa de TBI que avalia e trata anualmente mais de 800 pacientes com TCE únicos. O WRNMMC é um centro de referência terciário para militares da ativa evacuados clinicamente para TCE e possui um centro ambulatorial especializado para avaliação e tratamento de TCE crônico, o National Intrepid Center of Excellence (NICoE), que avalia e trata anualmente 300-400 TCE crônico pacientes.

Locais de inscrição: Dois (Sistema de Saúde da Universidade da Pensilvânia, Filadélfia, PA e Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, MD)

Descrição da intervenção do estudo: Citrato de sildenafila é um inibidor da fosfodiesterase-5 (PDE-5) aprovado pela FDA e amplamente utilizado como terapia para hipertensão pulmonar primária e disfunção erétil. Sildenafil ou placebo serão administrados em 3 doses (20mg, 40mg, 80mg) aos participantes do estudo para avaliar o efeito da dose única na RCV, bem como a segurança, tolerabilidade e (como medida exploratória) eficácia após 4 semanas de administração oral três vezes ao dia administração.

Duração do estudo: 48 meses (ou seja, 4 anos)

Duração do participante: 1 mês