Sildenafil para microvasculopatía en TBI crónico

Objetivos:

Objetivo 1: Determinar la dosis óptima de sildenafil para mejorar la función microvascular (medida ΔCVR) después de una dosis única (rango de dosis de sildenafil 20-80 mg) en 160 pacientes con TBI crónica.

Objetivo 2: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de un rango de dosis de inhibidores de la PDE5 (placebo, 20, 40, 80 mg de sildenafil, administrados por vía oral tres veces al día (TID)) en 160 sujetos con TBI crónica.

Objetivo 3 (exploratorio): medir el efecto de la administración crónica (4 semanas) del inhibidor de la PDE-5 en 3 dosis diferentes en comparación con el placebo en el autoinforme de síntomas de TBI, las medidas de resultado administradas por el médico y la impresión de cambio basada en entrevistas con el médico .

Criterio de valoración principal: la medida de resultado principal será la reactividad cerebrovascular delta (ΔCVR) de la visita inicial o la diferencia entre el CVR global (mm/Hg) medido antes y 1 hora después de una administración oral aleatorizada, doble ciego, de una de las 3 dosis de sildenafilo. (20 mg, 40 mg u 80 mg) o placebo. El CVR (mm/Hg) es una medida de imagen de la función microvascular cerebral y se mide en la resonancia magnética y por el cambio en la señal de fMRI-BOLD durante un desafío de hipercapnia al 5 % de 7 minutos (inhalación alterna de aire ambiente y aire ambiente enriquecido con 5 % de CO2 en un diseño de bloque durante 1 minuto cada uno durante 7 minutos en total).

Criterios de valoración secundarios: las medidas de resultado secundarias serán una evaluación de la seguridad y la tolerabilidad del fármaco del estudio. La seguridad se medirá por el número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento según lo evaluado por CTCAE v4.0. La tolerabilidad se medirá por el número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento según lo evaluado por CTCAE v4.0, el cumplimiento del autoinforme con el régimen de medicamentos y el recuento de píldoras restantes al final del estudio.

Criterios de valoración exploratorios: medidas de mejora de los síntomas clínicos administradas por el médico y de autoinforme, cambio en la función neurocognitiva y mejora de los síntomas posteriores a la conmoción cerebral antes y después de la intervención de sildenafil de 4 semanas. Estos se medirán por el cambio en las pruebas/informes iniciales y al final del tratamiento de las siguientes medidas neuroconductuales funcionales y de síntomas: Impresión basada en la entrevista con el médico (CIBI); escala de resultados de Glasgow ampliada (GOSE); Cuestionario de Síntomas Post-Conmoción Cerebral de Rivermead (RPQ); Prueba de impacto de dolor de cabeza-6 (HIT-6); Lista de verificación de PTSD para DSM-5- Versión civil (PCL-5); Cuestionario de Salud del Paciente 9 (PHQ-9); Escala de Fatiga Mental (MSF); NeuroQOL forma abreviada de afecto positivo y bienestar; NeuroQOL abreviatura de funcionamiento cognitivo en actividades cotidianas; Prueba de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey (RAVLT); Prueba Breve de Memoria Visuoespacial-Revisada (BVMT-R); Trail Making Tests A y B (TMT); índice de velocidad de procesamiento (PSI); Símbolo de dígitos y Búsqueda de símbolos de la Escala de inteligencia para adultos de Wechsler (WAIS-IV); Tiempo de reacción visual simple y complejo; Prueba de fluidez verbal Delis Kaplan (DKVFT); Prueba de tablero perforado ranurado; Test Breve de Cognición de Adultos por Teléfono (BTACT).

Población de estudio: La población de estudio para este protocolo consta de 160 pacientes con TBI crónica entre las edades de 18 y 55 años (tanto hombres como mujeres) que han sufrido una TBI más de 6 meses antes de la inscripción y siguen sintomáticos con al menos 3 síntomas persistentes posteriores a la conmoción cerebral. síntomas. Los pacientes serán reclutados del Sistema de Salud de la Universidad de Pensilvania (UPenn) y del Centro Médico Militar Nacional Walter Reed (WRNMMC) clínicas TBI y referencias clínicas.

Fase II

Descripción de los sitios/instalaciones: este es un estudio de dos sitios, realizado en el Centro Médico Presbiteriano de Penn (PPMC), el Centro de Trauma de Nivel I de UPenn y WRNMMC, el hospital insignia del Sistema de Salud Militar. Tanto PPMC como WRNMMC son los principales centros de referencia para TBI. El Centro Clínico de TBI en PPMC, dirigido por el Dr. Diaz-Arrastia, evalúa más de 200 casos agudos de TBI admitidos en el hospital por año y mantiene una clínica de TBI ambulatoria activa que evalúa y trata anualmente a más de 800 pacientes únicos de TBI. WRNMMC es un centro de referencia terciario para personal militar en servicio activo evacuado médicamente por TBI y tiene un centro ambulatorio especializado para la evaluación y el tratamiento de TBI crónica, el Centro Nacional Intrépido de Excelencia (NICoE), que evalúa y trata anualmente 300-400 TBI crónica pacientes

Sitios de inscripción: Dos (Sistema de Salud de la Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA y Centro Médico Militar Nacional Walter Reed, Bethesda, MD)

Descripción de la intervención del estudio: el citrato de sildenafil es un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5) aprobado por la FDA y ampliamente utilizado como terapia para la hipertensión pulmonar primaria y la disfunción eréctil. Se administrará sildenafilo o placebo en 3 dosis (20 mg, 40 mg, 80 mg) a los participantes del estudio para evaluar tanto el efecto de una dosis única sobre el RCV como la seguridad, la tolerabilidad y (como medida exploratoria) la eficacia después de 4 semanas de administración oral tres veces al día. administración.

Duración del estudio: 48 meses (es decir, 4 años)

Participante Duración: 1 mes