Sildenafil für Mikrovaskulopathie bei chronischem TBI (CVR-TBI)

Ziele:

Ziel 1: Bestimmung der optimalen Sildenafil-Dosis zur Verbesserung der mikrovaskulären Funktion (ΔCVR-Messung) nach einer Einzeldosis (Dosisbereich Sildenafil 20-80 mg) bei 160 chronischen SHT-Patienten.

Ziel 2: Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit einer Reihe von PDE5-Inhibitordosen (Placebo, Sildenafil 20, 40, 80 mg, dreimal täglich oral verabreicht (TID)) bei 160 Patienten mit chronischem SHT.

Ziel 3 (explorativ): Messung der Wirkung einer chronischen (4-wöchigen) PDE-5-Hemmer-Verabreichung in 3 verschiedenen Dosen im Vergleich zu Placebo auf den TBI-Symptom-Selbstbericht, die vom Arzt verabreichten Ergebnismessungen und den auf dem Klinikinterview basierenden Eindruck der Veränderung .

Primärer Endpunkt: Der primäre Endpunkt ist die zerebrovaskuläre Delta-Reaktivität (ΔCVR) beim Baseline-Besuch oder die Differenz zwischen dem globalen CVR (mm/Hg), gemessen vor und 1 Stunde nach einer randomisierten, doppelblinden, oralen Verabreichung von einer von 3 Sildenafil-Dosen (20 mg, 40 mg oder 80 mg) oder Placebo. CVR (mm/Hg) ist ein bildgebendes Maß für die zerebrale mikrovaskuläre Funktion und wird im MRT gemessen durch die Veränderung des fMRI-BOLD-Signals während einer 7-minütigen 5%-Hyperkapnie-Provokation (wechselnde Inhalation von Raumluft und mit 5 angereicherter Raumluft). % CO2 in einem Blockdesign für jeweils 1 Minute über insgesamt 7 Minuten).

Sekundäre Endpunkte: Die sekundären Endpunkte sind eine Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit des Studienmedikaments. Die Sicherheit wird anhand der Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE v4.0 gemessen. Die Verträglichkeit wird anhand der Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE v4.0, der Selbstauskunft über die Einhaltung des Arzneimittelschemas und der verbleibenden Pillenzahl am Ende der Studie gemessen.

Explorative Endpunkte: Vom Arzt verabreichte und selbstberichtete Maßnahmen zur Verbesserung der klinischen Symptome, Veränderung der neurokognitiven Funktion und Verbesserung der postkonkussiven Symptome vor und nach einer 4-wöchigen Sildenafil-Intervention. Diese werden anhand der Änderung der Ausgangswerte und der Tests am Ende der Behandlung/Berichte der folgenden funktionellen und symptomatischen neurobehavioralen Maßnahmen gemessen: Clinician Interview-Based Impression (CIBI); Glasgow Outcome Scale-Extended (GOSE); Rivermead Post-Concussion Symptom Questionnaire (RPQ); Kopfschmerz-Aufpralltest-6 (HIT-6); PTBS-Checkliste für DSM-5 – Zivilversion (PCL-5); Patienten-Gesundheitsfragebogen 9 (PHQ-9); Mental Fatigue Scale (MSF); NeuroQOL Kurzform für Positive Affect and Well Being; NeuroQOL Kurzform für Kognitive Funktionen im Alltag; Rey auditiver verbaler Lerntest (RAVLT); Kurzer Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R); Trail Making Tests A und B (TMT); Verarbeitungsgeschwindigkeitsindex (PSI); Ziffernsymbol und Symbolsuche der Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-IV); Einfache und komplexe visuelle Reaktionszeit; Delis Kaplan Verbal Fluency Test (DKVFT); Gerillter Pegboard-Test; Kurzer Test der Erwachsenenkognition per Telefon (BTACT).

Studienpopulation: Die Studienpopulation für dieses Protokoll besteht aus 160 chronischen SHT-Patienten im Alter zwischen 18 und 55 Jahren (sowohl Männer als auch Frauen), die mehr als 6 Monate vor der Aufnahme an einem SHT litten und weiterhin symptomatisch mit mindestens 3 anhaltenden postkonkussiven Symptomen sind Symptome. Die Patienten werden aus den TBI-Kliniken und Kliniküberweisungen des University of Pennsylvania Health System (UPenn) und des Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC) rekrutiert.

Phase II

Beschreibung der Standorte/Einrichtungen: Dies ist eine Studie an zwei Standorten, die am Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), dem Level I Trauma Center für UPenn und WRNMMC, dem Vorzeigekrankenhaus des Militärgesundheitssystems, durchgeführt wurde. Sowohl PPMC als auch WRNMMC sind wichtige Überweisungszentren für TBI. Das klinische TBI-Zentrum des PPMC unter der Leitung von Dr. Diaz-Arrastia wertet über 200 akute SHT-Fälle aus, die pro Jahr ins Krankenhaus eingeliefert werden, und unterhält eine aktive ambulante TBI-Klinik, die jährlich über 800 einzigartige TBI-Patienten evaluiert und behandelt. WRNMMC ist ein tertiäres Überweisungszentrum für aktives Militärpersonal, das wegen SHT medizinisch evakuiert wurde, und verfügt über ein spezialisiertes ambulantes Zentrum für die Bewertung und Behandlung von chronischem SHT, das National Intrepid Center of Excellence (NICoE), das jährlich 300-400 chronische SHT untersucht und behandelt Patienten.

Registrierungsstellen: Zwei (University of Pennsylvania Health System, Philadelphia, PA und Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, MD)

Beschreibung der Studienintervention: Sildenafilcitrat ist ein Phosphodiesterase-5 (PDE-5)-Hemmer, der von der FDA zugelassen ist und als Therapie für primäre pulmonale Hypertonie und erektile Dysfunktion weit verbreitet ist. Sildenafil oder Placebo werden den Studienteilnehmern in 3 Dosen (20 mg, 40 mg, 80 mg) verabreicht, um sowohl die Wirkung der Einzeldosis auf die CVR als auch die Sicherheit, Verträglichkeit und (als explorative Maßnahme) die Wirksamkeit nach 4 Wochen dreimal täglich oral zu bewerten Verwaltung.

Studiendauer: 48 Monate (d.h. 4 Jahre)

Teilnehmerdauer: 1 Monat