Sildenafil w leczeniu mikronaczyń w przewlekłym TBI (CVR-TBI)

Cele:

Cel 1: Określenie optymalnej dawki syldenafilu w celu poprawy funkcji mikrokrążenia (miara ΔCVR) po podaniu pojedynczej dawki (zakres dawek syldenafilu 20-80 mg) u 160 pacjentów z przewlekłym TBI.

Cel 2: Ocena bezpieczeństwa i tolerancji szeregu dawek inhibitora PDE5 (placebo, syldenafil 20, 40, 80 mg, podawane doustnie trzy razy dziennie (TID)) u 160 pacjentów z przewlekłym TBI.

Cel 3 (eksploracyjny): Zmierzenie wpływu przewlekłego (4-tygodniowego) podawania inhibitora PDE-5 w 3 różnych dawkach w porównaniu z placebo na samoopis objawów TBI, pomiary wyniku podawane przez klinicystę i wrażenie zmiany na podstawie wywiadu z klinicystą .

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie początkowa delta reaktywności naczyniowo-mózgowej (ΔCVR) podczas wizyty lub różnica między globalną CVR (mm/Hg) mierzoną przed i 1 godzinę po randomizowanym, podwójnie ślepym podaniu doustnym jednej z 3 dawek syldenafilu (20 mg, 40 mg lub 80 mg) lub placebo. CVR (mm/Hg) jest obrazową miarą funkcji mikrokrążenia mózgowego i jest mierzona w MRI nd poprzez zmianę sygnału fMRI-BOLD podczas 7-minutowej prowokacji 5% hiperkapnią (naprzemienne wdychanie powietrza pokojowego i powietrza pokojowego wzbogaconego 5 % CO2 w układzie blokowym przez 1 minutę każdy przez łącznie 7 minut).

Drugorzędowe punkty końcowe: Drugorzędowymi miarami wyniku będą ocena bezpieczeństwa i tolerancji badanego leku. Bezpieczeństwo będzie mierzone na podstawie liczby uczestników, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, zgodnie z oceną CTCAE v4.0. Tolerancja będzie mierzona liczbą uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem, zgodnie z oceną CTCAE v4.0, samoopisową zgodnością ze schematem leczenia i liczbą pozostałych pigułek na koniec badania.

Eksploracyjne punkty końcowe: Pomiary poprawy objawów klinicznych, zmiany funkcji neurokognitywnych i poprawy objawów po wstrząśnieniu mózgu podawane przez klinicystę i zgłaszane przez lekarza przed i po 4-tygodniowej interwencji syldenafilu. Zostaną one zmierzone na podstawie zmian w wyjściowych i końcowych testach/raportach z następujących pomiarów czynnościowych i neurobehawioralnych objawów: wrażenie oparte na wywiadzie klinicznym (CIBI); Glasgow Outcome Scale-Extended (GOSE); Rivermead kwestionariusz objawów po wstrząśnieniu mózgu (RPQ); Test uderzeniowy bólu głowy-6 (HIT-6); Lista kontrolna PTSD dla wersji cywilnej DSM-5 (PCL-5); Kwestionariusz Zdrowia Pacjenta 9 (PHQ-9); Skala Zmęczenia Psychicznego (MSF); NeuroQOL Skrócona forma dla pozytywnego afektu i dobrego samopoczucia; NeuroQOL Skrócona forma dotycząca funkcjonowania poznawczego w codziennych czynnościach; Test uczenia się słowno-słuchowego Reya (RAVLT); Krótki poprawiony test pamięci wzrokowo-przestrzennej (BVMT-R); Testy tworzenia szlaków A i B (TMT); Indeks szybkości przetwarzania (PSI); Symbol cyfrowy i wyszukiwanie symboli Skali Inteligencji Dorosłych Wechslera (WAIS-IV); prosty i złożony czas reakcji wizualnej; Test Fluencji Werbalnej Delisa Kaplana (DKVFT); Test rowkowanej tablicy perforowanej; Krótki test funkcji poznawczych dorosłych przez telefon (BTACT).

Populacja badana: populacja badana dla tego protokołu składa się ze 160 pacjentów z przewlekłym TBI w wieku od 18 do 55 lat (zarówno mężczyzn, jak i kobiet), którzy przebyli TBI ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania i nadal wykazują objawy z co najmniej 3 uporczywymi powstrząsowymi objawy. Pacjenci będą rekrutowani z klinik TBI University of Pennsylvania Health System (UPenn) i Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC) oraz z poradni.

Etap II

Opis miejsc/obiektów: Jest to dwuośrodkowe badanie przeprowadzone w Penn Presbyterian Medical Center (PPMC), Centrum Urazowym Poziomu I dla UPenn oraz WRNMMC, sztandarowym szpitalu Wojskowego Systemu Zdrowia. Zarówno PPMC, jak i WRNMMC są głównymi ośrodkami skierowań do TBI. Kliniczne Centrum TBI w PPMC, kierowane przez dr Diaz-Arrastia, ocenia ponad 200 ostrych przypadków TBI przyjmowanych do szpitala rocznie i prowadzi aktywną ambulatoryjną klinikę TBI, która co roku ocenia i leczy ponad 800 unikalnych pacjentów z TBI. WRNMMC jest ośrodkiem referencyjnym trzeciego stopnia dla czynnego personelu wojskowego ewakuowanego medycznie z powodu TBI i posiada wyspecjalizowane centrum ambulatoryjne do oceny i leczenia przewlekłego TBI, National Intrepid Center of Excellence (NICoE), które co roku ocenia i leczy 300-400 przewlekłych TBI pacjenci.

Miejsca rejestracji: dwa (University of Pennsylvania Health System, Filadelfia, Pensylwania i Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, MD)

Opis interwencji badawczej: Cytrynian sildenafilu jest inhibitorem fosfodiesterazy-5 (PDE-5), zatwierdzonym przez FDA i szeroko stosowanym w leczeniu pierwotnego nadciśnienia płucnego i zaburzeń erekcji. Syldenafil lub placebo zostaną podane uczestnikom badania w 3 dawkach (20 mg, 40 mg, 80 mg) w celu oceny zarówno wpływu pojedynczej dawki na CVR, jak i bezpieczeństwa, tolerancji i (w ramach rozpoznania) skuteczności po 4-tygodniowym podawaniu doustnym trzy razy dziennie administracja.

Czas trwania nauki: 48 miesięcy (tj. 4 lata)

Czas trwania uczestnika: 1 miesiąc