POTENČNÍ – Tepotinib v kombinaci s pembrolizumabem u NSCLC (POTENT)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku 18 let a více.
2. Histologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic

3. Část A:

   Buď

   1. Mutace MET exonu 14 (při testování tkáně nebo ctDNA)
   2. Pacienti nedostali systémovou léčbu pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic Or
   1. Pacient dostal alespoň jednu linii systémové protinádorové terapie pro metastatické onemocnění
   2. Pacient dostal alespoň dva cykly inhibitoru imunitního kontrolního bodu a prokázala progresi onemocnění během 12 týdnů od poslední dávky

4. Část B:

   Skupina 1 c) Mutace MET exonu 14 (na tkáňovém nebo ctDNA testování) d) Pacienti nedostali systémovou léčbu pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic

5. Měřitelné onemocnění podle hodnocení iRECIST
6. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
7. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 nebo 1.
8. Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže. Tato měření musí být provedena během jednoho týdne (den -7 až den 1) před pacientovou první dávkou IMP.
9. Písemný (podepsaný a datovaný) informovaný souhlas studie a schopnost spolupracovat s léčbou a sledováním. Pokud pacient nedodržuje postupy studie tak, že je ovlivněna bezpečnost studie, bude ze studie vyřazen.
10. Pacientkám s reprodukčním potenciálem musí být proveden negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením studie.

Požadavky na laboratorní testy:

Hemoglobin (Hb)

• 9,0 g/dl Absolutní počet neutrofilů
• 1,5 x 109/L Počet krevních destiček

• 100 x 109/L Sérový bilirubin

  • 1,5 x horní hranice normy (ULN) alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)
  • 2,5 x (ULN), pokud není zvýšeno kvůli nádoru, v takovém případě je přípustné až 5 x ULN Funkce ledvin

Buď:

Sérového kreatininu

≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu (pomocí Wrightova, Cockcroftova a Gaultova vzorce) GFR ≥ 50 ml/min (nekorigovaná hodnota) INR koagulace < 1,5 APTT < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu jako pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

Kritéria vyloučení:

1. Radioterapie, endokrinní terapie, imunoterapie nebo chemoterapie během předchozích čtyř týdnů (šest týdnů u nitrosomočovin, Mitomycin-C) a čtyř týdnů u hodnocených léčivých přípravků), s výjimkou bisfosfonátů nebo antagonistů RANK ligandu, které jsou povoleny pro léčbu kostních metastáz. Radioterapie v radikálních dávkách do 6 měsíců.
2. Přetrvávající toxicita 2. nebo vyššího stupně předchozí léčby. Výjimkou je alopecie a pokračující antikoagulační léčba v důsledku předchozích tromboembolických epizod.
3. ILD nebo intersticiální pneumonitida v anamnéze vyžadující podávání steroidů.
4. Schopnost otěhotnět (nebo již těhotná nebo kojící). Nicméně ty pacientky, které mají před zařazením negativní těhotenský test v séru nebo moči a souhlasí s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce (perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce a kondom, mají nitroděložní tělísko a kondom) po dobu čtyř týdnů před za způsobilé jsou považovány za způsobilé pro vstup do zkušebního procesu, během něj a šest měsíců po něm.

5. Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku (pokud nebudou souhlasit s přijetím opatření, aby nezplodili děti pomocí bariérové ​​metody antikoncepce [kondom plus spermicid] nebo se sexuální abstinencí účinnou od prvního podání IMP v průběhu studie a po dobu šesti měsíců později. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí být také ochotni zajistit, aby jejich partnerka používala stejně dlouhou dobu účinnou metodu antikoncepce, např. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidním gelem nebo sexuální abstinenci). Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami musí být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce (například kondom plus spermicidní gel), aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.

   Pozn. Abstinence je považována za přijatelnou metodu antikoncepce pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

6. Známé neléčené nebo aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) (progredující nebo vyžadující kortikosteroidy pro symptomatickou kontrolu). Pacienti s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

   • Je přítomno hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS.
   • Radiografická stabilita po dokončení terapie zaměřené na CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením léčby zaměřené na CNS a základním hodnocením onemocnění
   • Nevyžaduje kortikosteroidy.
7. Velký chirurgický zákrok do čtyř týdnů po první dávce studované léčby.
8. Ve vysokém zdravotním riziku z důvodu nezhoubného systémového onemocnění včetně aktivní nekontrolované infekce.
9. Je známo, že je sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV).
10. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou zkušební léčby.
11. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 3 měsících vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Pacienti s anamnézou zánětlivých onemocnění střev, jako je Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida, budou ze studie vyloučeni. Pacienti se Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeni. Kromě toho budou ze studie vyloučeni pacienti, u kterých se při léčbě imunoterapií vyskytly AE stupně 2 nebo vyšší. Pacienti s neaktivním autoimunitním onemocněním, které dříve vyžadovalo systémovou léčbu, mohou být zvažováni případ od případu po projednání s hlavním zkoušejícím.
12. Má známou anamnézu závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické, lidské nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
13. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Vakcíny s usmrceným virem používané pro injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
14. Předchozí léčba tepotinibem nebo jiným selektivním/neselektivním inhibitorem MET
15. Objevte přecitlivělost na tepotinib, pembrolizumab nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.

16. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 msec získaný ze 3 po sobě jdoucích elektrokardiogramů (EKG) během 5 minut po sobě. Známý vrozený QT syndrom nebo anamnéza torsades de pointes.
    • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně. Řízená fibrilace síní je povolena.
    • Zkušenosti s některým z následujících postupů nebo stavů v předchozích 6 měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání New York Heart Association [2. stupeň NYHA nebo vyšší], závažné onemocnění chlopní, nekontrolovaná hypertenze navzdory optimální terapii.
17. Před transplantací kostní dřeně nebo jste podstoupili rozsáhlou radioterapii na více než 25 % kostní dřeně během osmi týdnů.
18. Současné malignity jiných typů, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu čípku děložního a bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže. Výjimkou z tohoto kritéria jsou pacienti, kteří přežili rakovinu, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii předchozího maligního onemocnění, nemají žádné známky tohoto onemocnění po dobu tří let nebo déle a je u nich považováno za zanedbatelné riziko recidivy, jsou způsobilí pro studii.
19. Je účastníkem nebo se plánuje účastnit jiného intervenčního klinického hodnocení a zároveň se účastní této studie fáze I. Účast na pozorovací studii by byla přijatelná.
20. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil pacienta dobrým kandidátem pro klinickou studii.
21. Příznaky aktivního COVID-19 a/nebo zdokumentovaná aktivní infekce COVID-19 v době screeningu.