POTENTE - Tepotinib en combinación con pembrolizumab en NSCLC (POTENT)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos de 18 años o más.
2. Cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológicamente

3. Parte A:

   Cualquiera

   1. Exón 14 MET mutación (en pruebas de tejido o ctDNA)
   2. Los pacientes no han recibido terapia sistémica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado O
   1. El paciente ha recibido al menos una línea de terapia anticancerosa sistémica para la enfermedad metastásica
   2. El paciente ha recibido al menos dos ciclos de inhibidores del punto de control inmunitario y ha demostrado progresión de la enfermedad dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis

4. Parte B:

   Cohorte 1 c) Mutación MET del exón 14 (en pruebas de tejido o ctDNA) d) Los pacientes no han recibido terapia sistémica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado

5. Enfermedad medible evaluada por iRECIST
6. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
7. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 o 1.
8. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse dentro de una semana (Día -7 a Día 1) antes de la primera dosis de IMP del paciente.
9. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) del estudio y ser capaz de cooperar con el tratamiento y el seguimiento. Si el paciente no cumple con los procedimientos del estudio de tal manera que la seguridad del ensayo se vea afectada, será retirado del estudio.
10. Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del ensayo.

Requisitos de las pruebas de laboratorio:

Hemoglobina (Hb)

• 9,0 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos
• 1,5 x 109/L Recuento de plaquetas

• 100 x 109/L Bilirrubina sérica

  • 1,5 x límite superior normal (LSN) alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)
  • 2,5 x (LSN) a menos que se eleve debido a un tumor, en cuyo caso se permite hasta 5 x LSN Función renal

Cualquiera:

Suero de creatinina

≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado (usando la fórmula de Wright, Cockcroft & Gault) GFR ≥ 50 ml/min (valor no corregido) Coagulación INR < 1,5 APTT <1,5x ULN A menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante como siempre que el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Criterio de exclusión:

1. Radioterapia, terapia endocrina, inmunoterapia o quimioterapia durante las cuatro semanas previas (seis semanas para nitrosoureas, mitomicina-C) y cuatro semanas para medicamentos en investigación), excepto los bisfosfonatos o antagonistas del ligando RANK que están permitidos para el tratamiento de metástasis óseas. Radioterapia a dosis radicales dentro de los 6 meses.
2. Toxicidades continuas de Grado 2 o mayores de tratamientos previos. Las excepciones a esto son la alopecia y la terapia anticoagulante en curso debido a episodios tromboembólicos previos.
3. Antecedentes de EPI o neumonitis intersticial que requieran administración de esteroides.
4. Capacidad de quedar embarazada (o ya embarazada o lactando). Sin embargo, aquellas pacientes que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción y acepten usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (anticonceptivo hormonal oral, inyectado o implantado y condón, tienen un dispositivo intrauterino y condón) durante cuatro semanas antes que ingresan al ensayo, durante el ensayo y durante los seis meses posteriores se consideran elegibles.

5. Pacientes masculinos con parejas en edad fértil (a menos que acepten tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de un método anticonceptivo de barrera [preservativo más espermicida] o abstinencia sexual efectiva desde la primera administración de IMP durante todo el ensayo y durante seis meses después. Los hombres con parejas en edad fértil también deben estar dispuestos a garantizar que su pareja utilice un método anticonceptivo eficaz durante la misma duración, por ejemplo, anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino, diafragma con gel espermicida o abstinencia sexual). Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen métodos anticonceptivos de barrera (por ejemplo, condón más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.

   NÓTESE BIEN. La abstinencia solo se considera un método anticonceptivo aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

6. Metástasis conocidas no tratadas o activas del sistema nervioso central (SNC) (que progresan o requieren corticosteroides para el control sintomático). Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

   • Está presente una enfermedad evaluable o medible fuera del SNC.
   • Estabilidad radiográfica al finalizar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y la evaluación inicial de la enfermedad
   • No requiere corticoides.
7. Cirugía mayor dentro de las cuatro semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
8. En alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.
9. Se sabe que es serológicamente positivo para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
10. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
11. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 3 meses (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los pacientes con antecedentes de enfermedades inflamatorias del intestino, como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, serán excluidos del estudio. Los pacientes con síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio. Además, los pacientes que experimentaron EA relacionados con el sistema inmunitario de grado 2 o superior durante el tratamiento con inmunoterapia serán excluidos del estudio. Los pacientes con enfermedad autoinmune inactiva que previamente requirieron terapia sistémica, pueden ser considerados caso por caso después de discutirlo con el investigador principal.
12. Tiene antecedentes conocidos de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados, o proteínas de fusión.
13. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Se permiten las vacunas de virus muertos utilizadas para las vacunas inyectables contra la influenza estacional; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (p. FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
14. Tratamiento previo con tepotinib u otro inhibidor de MET selectivo/no selectivo
15. Experiencia de hipersensibilidad a tepotinib, pembrolizumab o cualquiera de sus excipientes.

16. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 mseg obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) consecutivos con 5 minutos de diferencia. Síndrome QT congénito conocido o antecedentes de torsades de pointes.
    • Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado. Se permite la fibrilación auricular controlada.
    • Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association [NYHA Grado 2 o superior], enfermedad valvular grave, Hipertensión no controlada a pesar de la terapia óptima.
17. Trasplante previo de médula ósea o haber recibido radioterapia extensa en más del 25% de la médula ósea dentro de las ocho semanas.
18. Neoplasias malignas actuales de otros tipos, con la excepción del carcinoma in situ con biopsia en cono tratado adecuadamente del cuello uterino y el carcinoma de células basales o escamosas de la piel. Una excepción a este criterio son los sobrevivientes de cáncer, que se han sometido a una terapia potencialmente curativa para una neoplasia maligna previa, no tienen evidencia de esa enfermedad durante tres años o más y se considera que tienen un riesgo insignificante de recurrencia, son elegibles para el ensayo.
19. Es un participante o planea participar en otro ensayo clínico de intervención, mientras participa en este estudio de Fase I. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.
20. Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no convertiría al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.
21. Síntomas de COVID-19 activo y/o infección activa documentada de COVID-19 en el momento de la evaluación.