POTENTE - Tepotinibe em Combinação com Pembrolizumabe em NSCLC (POTENT)

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade igual ou superior a 18 anos.
2. Câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histologicamente

3. Parte A:

   Qualquer

   1. Mutação do exon 14 MET (em teste de tecido ou ctDNA)
   2. Os pacientes não receberam terapia sistêmica para câncer de pulmão de células não pequenas avançado ou
   1. O paciente recebeu pelo menos uma linha de terapia anticancerígena sistêmica para doença metastática
   2. O paciente recebeu pelo menos dois ciclos de inibidor de checkpoint imunológico e demonstrou progressão da doença dentro de 12 semanas após a última dose

4. Parte B:

   Coorte 1 c) Mutação do exon 14 MET (em teste de tecido ou ctDNA) d) Os pacientes não receberam terapia sistêmica para câncer de pulmão de células não pequenas avançado

5. Doença mensurável avaliada pelo iRECIST
6. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
7. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1.
8. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo. Essas medições devem ser realizadas dentro de uma semana (Dia -7 ao Dia 1) antes da primeira dose de IMP do paciente.
9. Consentimento informado do estudo por escrito (assinado e datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento. Se o paciente não cumprir os procedimentos do estudo de forma que a segurança do estudo seja afetada, ele será retirado do estudo.
10. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo realizado dentro de 7 dias antes do início do estudo.

Requisitos de teste de laboratório:

Hemoglobina (Hb)

• 9,0 g/dL Contagem absoluta de neutrófilos
• 1,5 x 109/L contagem de plaquetas

• 100 x 109/L bilirrubina sérica

  • 1,5 x limite superior do normal (ULN) Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)
  • 2,5 x (ULN), a menos que aumentado devido a tumor, caso em que até 5 x LSN é permitido Função renal

Qualquer:

Creatinina sérica

≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) Ou Depuração de creatinina calculada (usando a fórmula de Wright, Cockcroft & Gault) GFR ≥ 50 mL/min (valor não corrigido) Coagulação INR < 1,5 APTT <1,5x LSN A menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante como desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

Critério de exclusão:

1. Radioterapia, terapia endócrina, imunoterapia ou quimioterapia durante as quatro semanas anteriores (seis semanas para nitrosouréias, mitomicina-C) e quatro semanas para medicamentos experimentais), exceto para bisfosfonatos ou antagonistas de ligantes RANK que são permitidos para o tratamento de metástases ósseas. Radioterapia em doses radicais em 6 meses.
2. Toxicidades contínuas de Grau 2 ou maiores de tratamentos anteriores. Exceções a isso são alopecia e terapia de anticoagulação contínua devido a episódios tromboembólicos anteriores.
3. História de DPI ou pneumonite intersticial que requer administração de esteroides.
4. Capacidade de engravidar (ou já grávida ou lactante). No entanto, aquelas pacientes do sexo feminino que tiveram um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição e concordaram em usar duas formas altamente eficazes de contracepção (contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo, têm um dispositivo intra-uterino e preservativo) por quatro semanas antes entrar no julgamento, durante o julgamento e por seis meses depois são considerados elegíveis.

5. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar (a menos que concordem em tomar medidas para não gerar filhos usando um método contraceptivo de barreira [preservativo mais espermicida] ou abstinência sexual efetiva desde a primeira administração de IMP durante o estudo e por seis meses após. Homens com parceiras em idade fértil também devem estar dispostos a garantir que sua parceira use um método contraceptivo eficaz durante o mesmo período, por exemplo, contracepção hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma com gel espermicida ou abstinência sexual). Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição do feto ou recém-nascido.

   NB. A abstinência só é considerada um método de contracepção aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do indivíduo. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

6. Metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou ativas conhecidas (progredindo ou requerendo corticosteroides para controle sintomático). Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

   • Doença avaliável ou mensurável fora do SNC está presente.
   • Estabilidade radiográfica após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e a avaliação inicial da doença
   • Não requer corticosteróides.
7. Cirurgia de grande porte dentro de quatro semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
8. Com alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa descontrolada.
9. Conhecido por ser sorologicamente positivo para hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
10. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica com esteroides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora 14 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
11. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 3 meses (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Pacientes com histórico de doenças inflamatórias intestinais, como doença de Crohn ou colite ulcerativa, serão excluídos do estudo. Pacientes com síndrome de Sjogren não serão excluídos do estudo. Além disso, os pacientes que apresentaram EAs relacionados ao sistema imunológico de Grau 2 ou superior durante o tratamento com imunoterapia serão excluídos do estudo. Pacientes com doença autoimune inativa que anteriormente requereram terapia sistêmica podem ser considerados caso a caso após discussão com o investigador principal.
12. Tem um histórico conhecido de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos, humanos ou humanizados ou proteínas de fusão.
13. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas de vírus mortos usadas para vacinas contra influenza sazonal para injeção são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
14. Tratamento prévio com tepotinibe ou outro inibidor seletivo/não seletivo de MET
15. Experimentar hipersensibilidade ao tepotinib, pembrolizumab ou qualquer um dos seus excipientes.

16. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) > 470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) consecutivos com 5 minutos de intervalo. Síndrome QT congênita conhecida ou história de torsades de pointes.
    • Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau. A fibrilação atrial controlada é permitida.
    • Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association [NYHA Grau 2 ou superior], doença valvular grave, hipertensão não controlada apesar da terapia otimizada.
17. Transplante de medula óssea anterior ou radioterapia extensa em mais de 25% da medula óssea em oito semanas.
18. Malignidades atuais de outros tipos, com exceção de cone biopsiado in situ adequadamente tratado, carcinoma do colo do útero e carcinoma de células basais ou escamosas da pele. Uma exceção a este critério são os sobreviventes de câncer, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa para uma malignidade anterior, não têm evidência dessa doença por três anos ou mais e são considerados com risco insignificante de recorrência, são elegíveis para o estudo.
19. É um participante ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista, enquanto participa deste estudo de Fase I. A participação em um estudo observacional seria aceitável.
20. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.
21. Sintomas de COVID-19 ativo e/ou infecção ativa por COVID-19 documentada no momento da triagem.