PUISSANT - Tepotinib en association avec le pembrolizumab dans le NSCLC (POTENT)

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus.
2. Cancer du poumon non à petites cellules confirmé histologiquement

3. Partie A :

   Soit

   1. Mutation de l'exon 14 MET (sur tissu ou test ADNct)
   2. Les patients n'ont pas reçu de traitement systémique pour le cancer du poumon non à petites cellules avancé Ou
   1. Le patient a reçu au moins une ligne de traitement anticancéreux systémique pour la maladie métastatique
   2. Le patient a reçu au moins deux cycles d'inhibiteur de point de contrôle immunitaire et a démontré une progression de la maladie dans les 12 semaines suivant la dernière dose

4. Partie B :

   Cohorte 1 c) Mutation MET de l'exon 14 (sur tissu ou test ADNc) d) Les patients n'ont pas reçu de traitement systémique pour un cancer du poumon non à petites cellules avancé

5. Maladie mesurable telle qu'évaluée par iRECIST
6. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
7. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 ou 1.
8. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées dans la semaine (du jour -7 au jour 1) avant la première dose d'IMP du patient.
9. Consentement éclairé écrit (signé et daté) à l'étude et être capable de coopérer avec le traitement et le suivi. Si le patient ne se conforme pas aux procédures de l'étude de sorte que la sécurité de l'essai est affectée, il sera retiré de l'étude.
10. Les patientes ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant le début de l'essai.

Exigences en matière d'essais en laboratoire :

Hémoglobine (Hb)

• 9,0 g/dL Numération absolue des neutrophiles
• 1,5 x 109/L Numération plaquettaire

• 100 x 109/L Bilirubine sérique

  • 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST)
  • 2,5 x (LSN) sauf augmentation due à une tumeur, auquel cas jusqu'à 5 x LSN sont autorisés Fonction rénale

Soit:

Créatinine sérique

≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) Ou Clairance de la créatinine calculée (à l'aide de la formule Wright, Cockcroft & Gault) GFR ≥ 50 mL/min (valeur non corrigée) Coagulation INR < 1,5 APTT < 1,5x LSN À moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant comme tant que le PT ou le TCA se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

Critère d'exclusion:

1. Radiothérapie, endocrinothérapie, immunothérapie ou chimiothérapie au cours des quatre semaines précédentes (six semaines pour les nitrosourées, Mitomycine-C) et quatre semaines pour les médicaments expérimentaux), à l'exception des bisphosphonates ou des antagonistes du ligand RANK qui sont autorisés dans la prise en charge des métastases osseuses. Radiothérapie à doses radicales dans les 6 mois.
2. Toxicités continues de grade 2 ou plus des traitements antérieurs. Les exceptions à cela sont l'alopécie et le traitement anticoagulant en cours en raison d'épisodes thromboemboliques antérieurs.
3. Antécédents de PID ou de pneumonie interstitielle nécessitant l'administration de stéroïdes.
4. Capacité à devenir enceinte (ou déjà enceinte ou allaitante). Cependant, les patientes qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription et acceptent d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces (contraception hormonale orale, injectée ou implantée et préservatif, ont un dispositif intra-utérin et un préservatif) pendant quatre semaines avant entrant dans l'essai, pendant l'essai et pendant six mois après sont considérés comme éligibles.

5. Patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer (sauf s'ils acceptent de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une méthode de contraception barrière [préservatif plus spermicide] ou à l'abstinence sexuelle effective dès la première administration d'IMP tout au long de l'essai et pendant six mois après. Les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent également être disposés à s'assurer que leur partenaire utilise une méthode de contraception efficace pendant la même durée (par exemple, contraception hormonale, dispositif intra-utérin, diaphragme avec gel spermicide ou abstinence sexuelle). Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires enceintes ou allaitantes d'utiliser une méthode de contraception barrière (par exemple, préservatif plus gel spermicide) pour éviter l'exposition du fœtus ou du nouveau-né.

   NB. L'abstinence n'est considérée comme une méthode de contraception acceptable que lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

6. Métastases connues non traitées ou actives du système nerveux central (SNC) (progressant ou nécessitant des corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes). Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC traitées sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

   • Une maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC est présente.
   • Stabilité radiographique à la fin du traitement dirigé par le SNC et aucun signe de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'évaluation initiale de la maladie
   • Ne nécessitant pas de corticoïdes.
7. Chirurgie majeure dans les quatre semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
8. Présente un risque médical élevé en raison d'une maladie systémique non maligne, y compris une infection active non contrôlée.
9. Connu pour être sérologiquement positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
10. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 14 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
11. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 3 derniers mois (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Les patients ayant des antécédents de maladies inflammatoires de l'intestin telles que la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse seront exclus de l'étude. Les patients atteints du syndrome de Sjogren ne seront pas exclus de l'étude. De plus, les patients qui ont présenté des EI liés au système immunitaire de grade 2 ou plus lors d'un traitement par immunothérapie seront exclus de l'étude. Les patients atteints d'une maladie auto-immune inactive qui ont déjà nécessité un traitement systémique peuvent être examinés au cas par cas après discussion avec l'investigateur principal.
12. A des antécédents connus de réactions anaphylactiques allergiques graves aux anticorps chimériques, humains ou humanisés, ou aux protéines de fusion.
13. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins à virus tués utilisés pour les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
14. Traitement antérieur par le tepotinib ou un autre inhibiteur sélectif/non sélectif de MET
15. Présentez une hypersensibilité au tepotinib, au pembrolizumab ou à l'un de leurs excipients.

16. L'un des critères cardiaques suivants :

    • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 ms obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) consécutifs à 5 minutes d'intervalle. Syndrome QT congénital connu ou antécédents de torsades de pointes.
    • Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré. La fibrillation auriculaire contrôlée est autorisée.
    • Expérience de l'une des procédures ou affections suivantes au cours des 6 mois précédents : greffe de pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association [NYHA Grade 2 ou supérieur], maladie valvulaire grave, hypertension non contrôlée malgré un traitement optimal.
17. Transplantation antérieure de moelle osseuse ou radiothérapie étendue sur plus de 25 % de la moelle osseuse dans les huit semaines.
18. Tumeurs malignes actuelles d'autres types, à l'exception des carcinomes in situ du col de l'utérus et des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau traités de manière adéquate. Une exception à ces critères sont les survivants du cancer, qui ont suivi un traitement potentiellement curatif pour une tumeur maligne antérieure, n'ont aucune preuve de cette maladie depuis trois ans ou plus et sont considérés comme présentant un risque négligeable de récidive, sont éligibles pour l'essai.
19. Est un participant ou envisage de participer à un autre essai clinique interventionnel, tout en prenant part à cette étude de phase I. La participation à un essai observationnel serait acceptable.
20. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.
21. Symptômes de COVID-19 actif et/ou infection COVID-19 active documentée au moment du dépistage.