POTENT - Tepotinib i kombination med Pembrolizumab ved NSCLC (POTENT)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter på 18 år eller derover.
2. Ikke-småcellet lungekræft histologisk bekræftet

3. Del A:

   Enten

   1. Exon 14 MET-mutation (på vævs- eller ctDNA-testning)
   2. Patienter har ikke modtaget systemisk behandling for fremskreden ikke-småcellet lungekræft Or
   1. Patienten har modtaget mindst én linje af systemisk anticancerbehandling for metastatisk sygdom
   2. Patienten har modtaget mindst to cyklusser af immun checkpoint inhibitor og har vist sygdomsprogression inden for 12 uger efter sidste dosis

4. Del B:

   Kohorte 1 c) Exon 14 MET-mutation (på vævs- eller ctDNA-test) d) Patienter har ikke modtaget systemisk behandling for fremskreden ikke-småcellet lungekræft

5. Målbar sygdom vurderet af iRECIST
6. Forventet levetid på mindst 12 uger.
7. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus på 0 eller 1.
8. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist nedenfor. Disse målinger skal udføres inden for en uge (dag -7 til dag 1) før patientens første dosis IMP.
9. Skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke til undersøgelse og være i stand til at samarbejde med behandling og opfølgning. Hvis patienten ikke overholder undersøgelsesprocedurerne, således at forsøgets sikkerhed påvirkes, vil de blive trukket tilbage fra undersøgelsen.
10. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest udført inden for 7 dage før start af forsøget.

Krav til laboratorieprøver:

Hæmoglobin (Hb)

• 9,0 g/dL Absolut neutrofiltal
• 1,5 x 109/L Blodpladeantal

• 100 x 109/L Serum bilirubin

  • 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)
  • 2,5 x (ULN), medmindre forhøjet på grund af tumor, i hvilket tilfælde op til 5 x ULN er tilladt Nyrefunktion

Enten:

Serum kreatinin

≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) Eller beregnet kreatininclearance (ved hjælp af Wright, Cockcroft & Gault-formlen) GFR ≥ 50 mL/min (ukorrigeret værdi) Koagulation INR < 1,5 APTT <1,5x ULN Medmindre deltageren modtager antikoagulering så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

Ekskluderingskriterier:

1. Strålebehandling, endokrin terapi, immunterapi eller kemoterapi i løbet af de foregående fire uger (seks uger for nitrosoureas, Mitomycin-C) og fire uger for forsøgslægemidler), bortset fra bisfosfonater eller RANK-ligandantagonister, der er tilladt til behandling af knoglemetastaser. Strålebehandling ved radikale doser inden for 6 måneder.
2. Igangværende grad 2 eller større toksicitet af tidligere behandlinger. Undtagelser fra dette er alopeci og igangværende antikoaguleringsbehandling på grund af tidligere tromboemboliske episoder.
3. Anamnese med ILD eller interstitiel pneumonitis, der kræver steroidadministration.
4. Evne til at blive gravid (eller allerede gravid eller ammende). Men de kvindelige patienter, som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før tilmelding og accepterer at bruge to yderst effektive former for prævention (oral, injiceret eller implanteret hormonprævention og kondom, har en intrauterin enhed og kondom) i fire uger før at komme ind i forsøget, under forsøget og i seks måneder derefter anses for berettiget.

5. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder (medmindre de accepterer at træffe foranstaltninger for ikke at få børn ved at bruge en barrieremetode til prævention [kondom plus sæddræbende middel] eller til seksuel afholdenhed, der er effektiv fra den første administration af IMP gennem hele forsøget og i seks måneder bagefter. Mænd med partnere i den fødedygtige alder skal også være villige til at sikre, at deres partner bruger en effektiv præventionsmetode i samme varighed, f.eks. hormonel prævention, intrauterin enhed, mellemgulv med sæddræbende gel eller seksuel afholdenhed). Mænd med gravide eller ammende partnere skal rådes til at bruge barrieremetodeprævention (f.eks. kondom plus sæddræbende gel) for at forhindre eksponering af fosteret eller nyfødt.

   NB. Afholdenhed anses kun for at være en acceptabel præventionsmetode, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

6. Kendte ubehandlede eller aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) (fremskridt eller kræver kortikosteroider til symptomatisk kontrol). Patienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

   • Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS er til stede.
   • Radiografisk stabilitet efter afslutningen af ​​CNS-styret behandling og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og baseline sygdomsvurderingen
   • Kræver ikke kortikosteroider.
7. Større operation inden for fire uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
8. Med høj medicinsk risiko på grund af ikke-malign systemisk sygdom, herunder aktiv ukontrolleret infektion.
9. Kendt for at være serologisk positiv for hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV).
10. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
11. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Patienter med en historie med inflammatoriske tarmsygdomme såsom Crohns sygdom eller colitis ulcerosa vil blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter med Sjögrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Derudover vil patienter, der oplevede en grad 2 eller højere immunrelateret bivirkning under behandling med immunterapi, blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter med inaktiv autoimmun sygdom, som tidligere har krævet systemisk terapi, kan overvejes fra sag til sag efter drøftelse med forskningschefen.
12. Har en kendt historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære, humane eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
13. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: De dræbte virusvacciner, der anvendes til sæsoninfluenzavacciner til injektion, er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f. FluMist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
14. Tidligere behandling med tepotinib eller anden selektiv/uselektiv MET-hæmmer
15. Oplev overfølsomhed over for tepotinib, pembrolizumab eller et eller flere af deres hjælpestoffer.

16. Et af følgende hjertekriterier:

    • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek opnået fra 3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er) inden for 5 minutter fra hinanden. Kendt medfødt QT-syndrom eller historie med torsades de pointes.
    • Enhver klinisk signifikant abnormitet i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok. Kontrolleret atrieflimren er tilladt.
    • Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående 6 måneder: koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association [NYHA grad 2 eller derover], alvorlig klapsygdom, ukontrolleret hypertension trods optimal behandling.
17. Tidligere knoglemarvstransplantation eller har haft omfattende strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven inden for otte uger.
18. Aktuelle maligniteter af andre typer, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet kegle biopsieret in situ carcinom i livmoderhalsen og basal- eller pladecellecarcinom i huden. En undtagelse fra dette kriterium er, at canceroverlevere, som har gennemgået potentielt helbredende behandling for en tidligere malignitet, ikke har bevis for denne sygdom i tre år eller mere og anses for at have en ubetydelig risiko for tilbagefald, er berettigede til forsøget.
19. Er en deltager eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg, mens du deltager i dette fase I-studie. Deltagelse i et observationsforsøg vil være acceptabelt.
20. Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til det kliniske forsøg.
21. Symptomer på aktiv COVID-19 og/eller dokumenteret aktiv COVID-19-infektion på screeningstidspunktet.