POTENTE - Tepotinib in combinazione con Pembrolizumab nel NSCLC (POTENT)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
2. Confermato istologicamente carcinoma polmonare non a piccole cellule

3. Parte A:

   O

   1. Mutazione MET dell'esone 14 (sul test del tessuto o del ctDNA)
   2. I pazienti non hanno ricevuto una terapia sistemica per il carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato Or
   1. - Il paziente ha ricevuto almeno una linea di terapia antitumorale sistemica per la malattia metastatica
   2. Il paziente ha ricevuto almeno due cicli di inibitore del checkpoint immunitario e ha dimostrato la progressione della malattia entro 12 settimane dall'ultima dose

4. Parte B:

   Coorte 1 c) Mutazione MET dell'esone 14 (sul test del tessuto o del ctDNA) d) I pazienti non hanno ricevuto terapia sistemica per carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato

5. Malattia misurabile valutata da iRECIST
6. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
7. Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pari a 0 o 1.
8. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito. Queste misurazioni devono essere eseguite entro una settimana (dal giorno -7 al giorno 1) prima della prima dose di IMP del paziente.
9. Consenso informato scritto (firmato e datato) allo studio ed essere in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up. Se il paziente non rispetta le procedure dello studio in modo tale da compromettere la sicurezza della sperimentazione, verrà ritirato dallo studio.
10. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio della sperimentazione.

Requisiti dei test di laboratorio:

Emoglobina (Hb)

• 9,0 g/dL Conta assoluta dei neutrofili
• Conta piastrinica 1,5 x 109/L

• 100 x 109/L Bilirubina sierica

  • 1,5 x limite superiore della norma (ULN) Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)
  • 2,5 x (ULN) a meno che non sia aumentato a causa di un tumore, nel qual caso è consentito fino a 5 x ULN Funzionalità renale

O:

Siero di creatinina

≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o Clearance della creatinina calcolata (utilizzando la formula di Wright, Cockcroft & Gault) GFR ≥ 50 mL/min (valore non corretto) INR della coagulazione < 1,5 APTT <1,5 x ULN A meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante come purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

Criteri di esclusione:

1. Radioterapia, terapia endocrina, immunoterapia o chemioterapia durante le quattro settimane precedenti (sei settimane per nitrosourea, mitomicina-C) e quattro settimane per i medicinali sperimentali), ad eccezione dei bifosfonati o degli antagonisti del ligando RANK consentiti per la gestione delle metastasi ossee. Radioterapia a dosi radicali entro 6 mesi.
2. Tossicità di Grado 2 o superiore in corso di trattamenti precedenti. Fanno eccezione l'alopecia e la terapia anticoagulante in corso a causa di precedenti episodi tromboembolici.
3. Storia di ILD o polmonite interstiziale che richiede la somministrazione di steroidi.
4. Capacità di rimanere incinta (o già incinta o in allattamento). Tuttavia, le pazienti di sesso femminile che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'arruolamento e accettano di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci (contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata e preservativo, hanno un dispositivo intrauterino e un preservativo) per quattro settimane prima entrano in giudizio, durante il processo e per i sei mesi successivi sono considerati idonei.

5. Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile (a meno che non accettino di adottare misure contro la procreazione utilizzando un metodo contraccettivo di barriera [preservativo più spermicida] o all'astinenza sessuale efficace dalla prima somministrazione di IMP durante lo studio e per sei mesi dopo. Gli uomini con partner in età fertile devono anche essere disposti a garantire che il loro partner utilizzi un metodo contraccettivo efficace per la stessa durata (ad esempio contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con gel spermicida o astinenza sessuale). Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione del feto o del neonato.

   NB. L'astinenza è considerata un metodo contraccettivo accettabile solo quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

6. Metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o attive (in progressione o che richiedono corticosteroidi per il controllo sintomatico). I pazienti con una storia di metastasi del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

   • È presente una malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC.
   • Stabilità radiografica al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e la valutazione basale della malattia
   • Non richiede corticosteroidi.
7. Intervento chirurgico maggiore entro quattro settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
8. Ad alto rischio medico a causa di una malattia sistemica non maligna inclusa un'infezione attiva incontrollata.
9. Noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
10. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
11. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. Saranno esclusi dallo studio i pazienti con una storia di malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa. I pazienti con sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio. Inoltre, i pazienti che hanno manifestato eventi avversi immuno-correlati di Grado 2 o superiore durante il trattamento con immunoterapia saranno esclusi dallo studio. I pazienti con malattia autoimmune inattiva che hanno precedentemente richiesto una terapia sistemica possono essere considerati caso per caso dopo averne discusso con il ricercatore capo.
12. Ha una storia nota di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici, umani o umanizzati o proteine ​​di fusione.
13. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: sono consentiti i vaccini a virus ucciso utilizzati per i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione; tuttavia vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
14. Precedente trattamento con tepotinib o altro inibitore MET selettivo/non selettivo
15. Sperimenti ipersensibilità a tepotinib, pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.

16. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) consecutivi entro 5 minuti l'uno dall'altro. Sindrome del QT congenita nota o anamnesi di torsioni di punta.
    • Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado. La fibrillazione atriale controllata è consentita.
    • Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto del miocardio, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association [NYHA Grado 2 o superiore], malattia valvolare grave, ipertensione incontrollata nonostante la terapia ottimale.
17. Precedente trapianto di midollo osseo o ha subito una radioterapia estesa su più del 25% del midollo osseo entro otto settimane.
18. Neoplasie attuali di altro tipo, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato con biopsia del cono e del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle. Un'eccezione a questo criterio sono i sopravvissuti al cancro, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa per un precedente tumore maligno, non hanno evidenza di tale malattia per tre anni o più e sono considerati a rischio trascurabile di recidiva, sono eleggibili per il processo.
19. È un partecipante o prevede di partecipare a un altro studio clinico interventistico, mentre prende parte a questo studio di Fase I. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.
20. Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.
21. Sintomi di COVID-19 attivo e/o infezione da COVID-19 attiva documentata al momento dello screening.