WIRKSAM – Tepotinib in Kombination mit Pembrolizumab bei NSCLC (POTENT)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren.
2. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs histologisch bestätigt

3. Teil A:

   Entweder

   1. Exon 14 MET-Mutation (bei Gewebe- oder ctDNA-Tests)
   2. Patienten haben keine systemische Therapie für fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs erhalten
   1. Der Patient hat mindestens eine Linie einer systemischen Krebstherapie für metastasierende Erkrankungen erhalten
   2. Der Patient hat mindestens zwei Zyklen eines Immun-Checkpoint-Inhibitors erhalten und eine Krankheitsprogression innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis gezeigt

4. Teil B:

   Kohorte 1 c) Exon 14 MET-Mutation (bei Gewebe- oder ctDNA-Tests) d) Die Patienten haben keine systemische Therapie für fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs erhalten

5. Messbare Krankheit, wie von iRECIST bewertet
6. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
7. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0 oder 1.
8. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten angegebenen Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche (Tag –7 bis Tag 1) vor der ersten IMP-Dosis des Patienten durchgeführt werden.
9. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung der Studie und Fähigkeit zur Zusammenarbeit bei der Behandlung und Nachsorge. Wenn der Patient die Studienverfahren nicht einhält, so dass die Sicherheit der Studie beeinträchtigt wird, wird er von der Studie ausgeschlossen.
10. Bei gebärfähigen Patientinnen muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Anforderungen an Labortests:

Hämoglobin (Hb)

• 9,0 g/dL Absolute Neutrophilenzahl
• 1,5 x 109/l Thrombozytenzahl

• 100 x 109/L Serumbilirubin

  • 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST)
  • 2,5 x (ULN), sofern nicht tumorbedingt erhöht, dann ist bis zu 5 x ULN zulässig. Nierenfunktion

Entweder:

Serumkreatinin

≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Berechnete Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Formel von Wright, Cockcroft & Gault) GFR ≥ 50 ml/min (unkorrigierter Wert) Gerinnung INR < 1,5 APTT < 1,5 x ULN Es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie wie solange PT oder aPTT im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen

Ausschlusskriterien:

1. Strahlentherapie, endokrine Therapie, Immuntherapie oder Chemotherapie während der letzten vier Wochen (sechs Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C) und vier Wochen für Prüfpräparate), mit Ausnahme von Bisphosphonaten oder RANK-Liganden-Antagonisten, die für die Behandlung von Knochenmetastasen zugelassen sind. Strahlentherapie mit radikalen Dosen innerhalb von 6 Monaten.
2. Anhaltende Toxizitäten von Grad 2 oder höher früherer Behandlungen. Ausnahmen hiervon sind Alopezie und laufende Antikoagulationstherapie aufgrund vorangegangener thromboembolischer Episoden.
3. Vorgeschichte von ILD oder interstitieller Pneumonitis, die eine Steroidverabreichung erfordert.
4. Fähigkeit, schwanger zu werden (oder bereits schwanger oder stillend). Allerdings diejenigen Patientinnen, die vor der Einschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung (orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom, haben ein Intrauterinpessar und Kondom) für vier Wochen zuvor zu verwenden Teilnahme an der Studie, während der Studie und für sechs Monate danach gelten als förderfähig.

5. Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter (es sei denn, sie erklären sich damit einverstanden, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung [Kondom plus Spermizid] oder sexuelle Abstinenz anwenden, die ab der ersten Verabreichung von IMP während der gesamten Studie und für sechs Monate wirksam ist nachher. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen auch bereit sein sicherzustellen, dass ihre Partnerin für die gleiche Dauer eine wirksame Verhütungsmethode anwendet (z. B. hormonelle Verhütung, Intrauterinpessar, Diaphragma mit spermizidem Gel oder sexuelle Abstinenz). Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern muss geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition des Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.

   NB. Abstinenz gilt nur dann als akzeptable Verhütungsmethode, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

6. Bekannte unbehandelte oder aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (Progression oder Kortikosteroidbedarf zur symptomatischen Kontrolle). Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

   • Es liegt eine auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS vor.
   • Radiologische Stabilität nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Ausgangsbeurteilung der Erkrankung
   • Kortikosteroide sind nicht erforderlich.
7. Größere Operation innerhalb von vier Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
8. Aufgrund einer nicht-malignen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven unkontrollierten Infektion, besteht ein hohes medizinisches Risiko.
9. Bekanntermaßen serologisch positiv für Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV).
10. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
11. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 3 Monaten eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa werden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit Sjögren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Darüber hinaus werden Patienten, bei denen während der Behandlung mit einer Immuntherapie immunvermittelte UE von Grad 2 oder höher auftraten, von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit inaktiver Autoimmunerkrankung, die zuvor eine systemische Therapie erforderten, können nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt von Fall zu Fall berücksichtigt werden.
12. Hat eine bekannte Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre, menschliche oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
13. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Die für saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion verwendeten Impfstoffe gegen abgetötete Viren sind zulässig; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
14. Vorherige Behandlung mit Tepotinib oder anderen selektiven/unselektiven MET-Inhibitoren
15. Überempfindlichkeit gegen Tepotinib, Pembrolizumab oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.

16. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, erhalten aus 3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen (EKGs) innerhalb von 5 Minuten. Bekanntes angeborenes QT-Syndrom oder Vorgeschichte von Torsades de Pointes.
    • Alle klinisch signifikanten Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades. Kontrolliertes Vorhofflimmern ist erlaubt.
    • Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association [NYHA-Grad 2 oder höher], schwere Herzklappenerkrankung, unkontrollierter Bluthochdruck trotz optimaler Therapie.
17. Vorherige Knochenmarktransplantation oder umfassende Strahlentherapie von mehr als 25 % des Knochenmarks innerhalb von acht Wochen.
18. Aktuelle maligne Erkrankungen anderer Art, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Zapfen biopsiertem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses und Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut. Eine Ausnahme von diesem Kriterium bilden Krebsüberlebende, die sich einer potenziell kurativen Therapie für eine frühere bösartige Erkrankung unterzogen haben, drei Jahre oder länger keinen Hinweis auf diese Krankheit haben und bei denen ein vernachlässigbares Rückfallrisiko besteht, die für die Studie in Frage kommen.
19. Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, während er an dieser Phase-I-Studie teilnimmt. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie wäre akzeptabel.
20. Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.
21. Symptome einer aktiven COVID-19- und/oder dokumentierten aktiven COVID-19-Infektion zum Zeitpunkt des Screenings.