POTENT - Tepotinibi yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa NSCLC:ssä (POTENT)

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat mies- tai naispotilaat.
2. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä histologisesti vahvistettu

3. Osa A:

   Jompikumpi

   1. Exon 14 MET -mutaatio (kudos- tai ctDNA-testauksessa)
   2. Potilaat eivät ole saaneet systeemistä hoitoa edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän vuoksi
   1. Potilas on saanut vähintään yhden sarjan systeemistä syöpähoitoa metastasoituneen taudin vuoksi
   2. Potilas on saanut vähintään kaksi sykliä immuunijärjestelmän tarkistuspisteinhibiittoria ja hän on osoittanut taudin etenemisen 12 viikon sisällä viimeisestä annoksesta

4. Osa B:

   Kohortti 1 c) Eksonin 14 MET-mutaatio (kudos- tai ctDNA-testauksessa) d) Potilaat eivät ole saaneet systeemistä hoitoa edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän vuoksi

5. Mitattavissa oleva sairaus iRECISTin arvioimana
6. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa.
7. Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskyvyn tila 0 tai 1.
8. Hematologiset ja biokemialliset indeksit alla esitetyillä alueilla. Nämä mittaukset on suoritettava viikon sisällä (päivä -7 - päivä 1) ennen potilaan ensimmäistä IMP-annosta.
9. Kirjallinen (allekirjoitettu ja päivätty) tutkimukseen perustuva suostumus ja kyettävä yhteistyöhön hoidon ja seurannan kanssa. Jos potilas ei noudata tutkimusmenettelyjä siten, että se vaikuttaa tutkimuksen turvallisuuteen, hänet poistetaan tutkimuksesta.
10. Naispotilaille, joilla on lisääntymispotentiaalia, tulee olla negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista.

Laboratoriokokeiden vaatimukset:

Hemoglobiini (Hb)

• 9,0 g/dl Absoluuttinen neutrofiilien määrä
• Verihiutaleiden määrä 1,5 x 109/l

• Seerumin bilirubiini 100 x 109/l

  • 1,5 x normaalin yläraja (ULN) alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST)
  • 2,5 x (ULN), ellei se ole kasvanut kasvaimen takia, jolloin jopa 5 x ULN on sallittu munuaisten toiminta

Jompikumpi:

Seerumin kreatiniini

≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (käyttäen Wrightin, Cockcroftin ja Gaultin kaavaa) GFR ≥ 50 ml/min (korjaamaton arvo) Koagulaatio INR < 1,5 APTT < 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa anticoagulanttia niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

Poissulkemiskriteerit:

1. Sädehoitoa, endokriinistä hoitoa, immunoterapiaa tai kemoterapiaa edellisten neljän viikon aikana (kuusi viikkoa nitrosoureoilla, mitomysiini-C:llä) ja neljä viikkoa tutkimuslääkkeillä, lukuun ottamatta bisfosfonaatteja tai RANK-ligandiantagonisteja, jotka ovat sallittuja luumetastaasien hoitoon. Sädehoito radikaaleilla annoksilla 6 kuukauden sisällä.
2. Jatkuvat 2. asteen tai sitä suuremmat toksisuudet aikaisempien hoitojen yhteydessä. Poikkeuksena tähän ovat hiustenlähtö ja meneillään oleva antikoagulaatiohoito aiempien tromboembolisten jaksojen vuoksi.
3. Aiempi ILD tai interstitiaalinen pneumoniitti, joka vaatii steroidien antamista.
4. Kyky tulla raskaaksi (tai jo raskaana tai imettävä). Kuitenkin niillä naispotilailla, joiden seerumin tai virtsan raskaustesti on negatiivinen ennen ilmoittautumista ja jotka suostuvat käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (oraalinen, ruiskutettu tai implantoitu hormonaalinen ehkäisy ja kondomi), on kohdunsisäinen laite ja kondomi käytössä neljä viikkoa ennen ilmoittautumista. tutkimukseen osallistumista, sen aikana ja kuuden kuukauden ajan sen jälkeen katsotaan kelpoisiksi.

5. Miespotilaat, joiden kumppanit voivat tulla raskaaksi (elleivät he suostu ryhtymään toimenpiteisiin, jotta he eivät synnytä lapsia käyttämällä estettä ehkäisymenetelmää [kondomi ja siittiöiden torjunta-aine] tai seksuaalista pidättymistä IMP:n ensimmäisestä antokerrasta alkaen koko tutkimuksen ajan ja kuuden kuukauden ajan jälkeenpäin. Miesten, joiden kumppani on hedelmällisessä iässä oleva puoliso, on myös oltava valmis varmistamaan, että heidän kumppaninsa käyttää yhtä pitkään tehokasta ehkäisymenetelmää, kuten hormonaalista ehkäisyä, kohdunsisäistä laitetta, spermisidigeeliä sisältävää palleaa tai seksuaalista pidättymistä). Miehiä, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, on neuvottava käyttämään estemenetelmällä ehkäisyä (esimerkiksi kondomia ja siittiöitä tappavaa geeliä) sikiön tai vastasyntyneen altistumisen estämiseksi.

   HUOM. Raittiutta pidetään hyväksyttävänä ehkäisymenetelmänä vain, jos se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

6. Tunnetut hoitamattomat tai aktiiviset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet (etenevät tai vaativat kortikosteroideja oireiden hallintaan). Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

   • Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella on läsnä.
   • Radiografinen stabiilisuus keskushermostoon kohdistetun hoidon päätyttyä, eikä näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja sairauden perustason arvioinnin välillä
   • Ei vaadi kortikosteroideja.
7. Suuri leikkaus neljän viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
8. Korkea lääketieteellinen riski ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden vuoksi, mukaan lukien aktiivinen hallitsematon infektio.
9. Tiedetään serologisesti positiiviseksi hepatiitti B:lle, hepatiitti C:lle tai ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
10. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä koehoitoannosta.
11. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 3 kuukauden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona. Potilaat, joilla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus, kuten Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus, suljetaan pois tutkimuksesta. Sjogrenin oireyhtymää sairastavia potilaita ei suljeta pois tutkimuksesta. Lisäksi tutkimuksesta suljetaan pois potilaat, jotka kokivat asteen 2 tai korkeamman immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia immunoterapiahoidon aikana. Potilaita, joilla on inaktiivinen autoimmuunisairaus, joka on aiemmin vaatinut systeemistä hoitoa, voidaan harkita tapauskohtaisesti päätutkijan kanssa keskusteltuaan.
12. Hänellä on tunnetusti vakavia allergisia anafylaktisia reaktioita kimeerisille, ihmisen tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
13. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: Tapetut virusrokotteet, joita käytetään kausi-influenssarokotteisiin ruiskeena, ovat sallittuja. kuitenkin intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
14. Aikaisempi hoito tepotinibillä tai muulla selektiivisellä/epäselektiivisellä MET-estäjillä
15. Kokenut yliherkkyyttä tepotinibille, pembrolitsumabille tai jollekin niiden apuaineelle.

16. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

    • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 ms, saatu kolmesta peräkkäisestä EKG:stä 5 minuutin sisällä toisistaan. Tunnettu synnynnäinen QT-oireyhtymä tai historiallinen torsades de pointes.
    • Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos. Hallittu eteisvärinä on sallittu.
    • Kokemus jostakin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista edellisten 6 kuukauden aikana: sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia, verisuonistentti, sydäninfarkti, angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association [NYHA Grade 2 tai korkeampi], vaikea läppäsairaus, hallitsematon verenpaine optimaalisesta hoidosta huolimatta.
17. Aiempi luuytimensiirto tai sinulla on ollut laaja sädehoito yli 25 %:iin luuytimestä kahdeksan viikon sisällä.
18. Nykyiset muun tyyppiset pahanlaatuiset kasvaimet, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua kartiobiopsiaa, josta on otettu in situ kohdunkaulasyöpä ja ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä. Poikkeuksena tähän kriteeriin ovat syöpäpotilaat, jotka ovat käyneet mahdollisesti parantavaa hoitoa aiemman pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi, joilla ei ole näyttöä kyseisestä taudista kolmeen vuoteen tai pidempään ja joilla katsotaan olevan vähäinen uusiutumisriski, ovat kelvollisia tutkimukseen.
19. Osallistuu tai aikoo osallistua toiseen interventiotutkimukseen osallistuessaan tähän vaiheen I tutkimukseen. Osallistuminen havainnointitutkimukseen olisi hyväksyttävää.
20. Mikä tahansa muu tila, joka ei tutkijan mielestä tekisi potilaasta hyvää ehdokasta kliiniseen tutkimukseen.
21. Aktiivisen COVID-19- ja/tai dokumentoidun aktiivisen COVID-19-infektion oireet seulonnan aikana.