ПОТЕНТ - Тепотиниб в комбинации с пембролизумабом при НМРЛ (POTENT)

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше.
2. Гистологически подтвержден немелкоклеточный рак легкого

3. Часть А:

   Или

   1. Мутация экзона 14 MET (при тестировании ткани или цтДНК)
   2. Пациенты не получали системную терапию распространенного немелкоклеточного рака легкого или
   1. Пациент получил по крайней мере одну линию системной противоопухолевой терапии по поводу метастатического заболевания.
   2. Пациент получил не менее двух циклов ингибитора иммунных контрольных точек и продемонстрировал прогрессирование заболевания в течение 12 недель после последней дозы.

4. Часть Б:

   Когорта 1 c) Мутация экзона 14 MET (при тестировании ткани или цДНК) d) Пациенты, не получавшие системную терапию по поводу распространенного немелкоклеточного рака легкого

5. Поддающееся измерению заболевание по оценке iRECIST
6. Продолжительность жизни не менее 12 недель.
7. Статус производительности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1.
8. Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже. Эти измерения должны быть выполнены в течение одной недели (от -7 дня до дня 1) до введения пациенту первой дозы ИМФ.
9. Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие на исследование и способность сотрудничать с лечением и последующим наблюдением. Если пациент не соблюдает процедуры исследования, что влияет на безопасность исследования, он будет исключен из исследования.
10. Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом должны пройти отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до начала исследования.

Требования к лабораторным испытаниям:

Гемоглобин (Hb)

• 9,0 г/дл Абсолютное количество нейтрофилов
• 1,5 x 109/л Количество тромбоцитов

• 100 х 109/л Билирубин сыворотки

  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
  • 2,5 х (ВГН), если не повышено из-за опухоли, в этом случае допустимо до 5 х ВГН Функция почек

Или:

Креатинин сыворотки

≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) Или Расчетный клиренс креатинина (с использованием формулы Райта, Кокрофта и Голта) СКФ ≥ 50 мл/мин (нескорректированное значение) МНО коагуляции < 1,5 АЧТВ <1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, как пока протромбиновое время или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов

Критерий исключения:

1. Лучевая терапия, эндокринная терапия, иммунотерапия или химиотерапия в течение предшествующих четырех недель (шесть недель для нитрозомочевины, митомицина-С) и четыре недели для исследуемых лекарственных средств), за исключением бисфосфонатов или антагонистов лиганда RANK, которые разрешены для лечения костных метастазов. Лучевая терапия в радикальных дозах в течение 6 мес.
2. Текущая токсичность 2-й степени или выше после предыдущего лечения. Исключениями являются алопеция и продолжающаяся антикоагулянтная терапия из-за предшествующих тромбоэмболических эпизодов.
3. История ИЗЛ или интерстициального пневмонита, требующего введения стероидов.
4. Возможность забеременеть (или уже беременна, или кормит грудью). Тем не менее, те пациентки, которые имеют отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче перед включением в исследование и соглашаются использовать две высокоэффективные формы контрацепции (оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы и презерватив, имеют внутриматочную спираль и презерватив) в течение четырех недель до до начала судебного разбирательства, во время судебного разбирательства и в течение шести месяцев после него считаются имеющими право на участие.

5. Пациенты мужского пола с партнерами, способными к деторождению (если они не соглашаются принять меры, чтобы не стать отцами детей с помощью барьерного метода контрацепции [презерватив плюс спермицид] или полового воздержания, действующего с первого введения ИЛП на протяжении всего исследования и в течение шести месяцев). после. Мужчины с партнершами детородного возраста также должны быть готовы к тому, чтобы их партнерша использовала эффективный метод контрацепции в течение той же продолжительности, например, гормональную контрацепцию, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидным гелем или половое воздержание). Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив со спермицидным гелем) для предотвращения воздействия препарата на плод или новорожденного.

   NB. Воздержание считается приемлемым методом контрацепции только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

6. Известные нелеченные или активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) (прогрессирующие или требующие кортикостероидов для симптоматического контроля). Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

   • Присутствует поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС.
   • Рентгенологическая стабильность после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и исходной оценкой заболевания.
   • Не требует кортикостероидов.
7. Серьезная операция в течение четырех недель после первой дозы исследуемого препарата.
8. С высоким медицинским риском из-за незлокачественного системного заболевания, включая активную неконтролируемую инфекцию.
9. Известно, что они серологически положительны в отношении гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
10. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы пробного лечения.
11. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 3 месяцев (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Пациенты с историей воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона или язвенный колит, будут исключены из исследования. Пациенты с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования. Кроме того, из исследования будут исключены пациенты, у которых наблюдались иммунозависимые НЯ 2-й степени или выше при лечении иммунотерапией. Пациенты с неактивным аутоиммунным заболеванием, которым ранее требовалась системная терапия, могут рассматриваться в индивидуальном порядке после обсуждения с главным исследователем.
12. Имеются в анамнезе тяжелые аллергические анафилактические реакции на химерные, человеческие или гуманизированные антитела или слитые белки.
13. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Разрешены вакцины с убитыми вирусами, используемые для вакцин против сезонного гриппа для инъекций; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены к применению.
14. Предшествующее лечение тепотинибом или другим селективным/неселективным ингибитором МЕТ
15. Повышенная чувствительность к тепотинибу, пембролизумабу или любому из их вспомогательных веществ.

16. Любой из следующих сердечных критериев:

    • Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc) > 470 мс, полученный из 3 последовательных электрокардиограмм (ЭКГ) с интервалом 5 минут друг от друга. Известный врожденный синдром QT или torsades de pointes в анамнезе.
    • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца III степени. Допускается контролируемая фибрилляция предсердий.
    • Опыт любой из следующих процедур или состояний за предшествующие 6 месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA Grade 2 или выше], тяжелая клапанная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальную терапию.
17. Предыдущая трансплантация костного мозга или обширная лучевая терапия более 25% костного мозга в течение восьми недель.
18. Текущие злокачественные новообразования других типов, за исключением адекватно пролеченной конусной биопсии in situ карциномы шейки матки и базально- или плоскоклеточного рака кожи. Исключением из этого критерия являются выжившие после рака, которые прошли потенциально излечивающую терапию по поводу предшествующего злокачественного новообразования, не имеют признаков этого заболевания в течение трех или более лет и считаются подверженными незначительному риску рецидива и имеют право на участие в исследовании.
19. Является участником или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании, принимая участие в этом исследовании фазы I. Участие в обсервационном испытании было бы приемлемым.
20. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического исследования.
21. Симптомы активного COVID-19 и/или подтвержденная активная инфекция COVID-19 на момент скрининга.