Interakce genotypu CYP2B6 a efavirenz methadonu a tizanidinu PK

Toto je otevřená dvoudobá studie s fixní sekvencí u zdravých dobrovolníků s genotypem pro alelu CYP2B6 (*6 a *18), která zkoumala metabolismus, farmakokinetiku (PK) a farmakodynamiku (PD) jednorázové perorální dávky tizanidinu a metadonu před a po perorálním předléčení efavirenzem v dávce 600 mg/den po dobu 16 dnů. Cíle pro zařazení budou normální metabolizátoři (N=20, CYP2B6*1/*1), středně pokročilí metabolizátoři (N=20, CYP2B6*1/*6 a *1/*18) a pomalí metabolizátoři (N=20, CYP2B6*6 /*6; *18/*18 a *6/*18).

Harmonogram hodnocení:

A. FÁZE 1 (KONTROLNÍ FÁZE): Farmakokinetika a farmakodynamika tizanidinu a metadonu budou stanoveny na začátku studie.

1. den (1. přenocování v ICRC).

Oprávnění dobrovolníci, kteří splňují všechna kritéria pro zařazení a vyloučení, budou požádáni, aby dorazili ráno (kolem 7:00) do ICRC první den studie (1. den) po celonočním hladovění. Večer před lůžkovým dnem studie ICRC (den 1) je důležité, aby subjekty po 23:00 neměly nic k jídlu ani pití, kromě vody. Pokud jde o dobrovolnici, provede se těhotenský test z moči. Tento test musí být negativní (není těhotná), aby se mohla zúčastnit studie. Pro odběr krve bude do žíly na jedné paži zaveden sterilní zavedený intravenózní katétr (malá, ohebná, plastová hadička). Ke konzultaci bude k dispozici lékař. Vzorky krve (přibližně 7 ml krve nebo přibližně 1,5 čajové lžičky) před dávkou (základní hodnota) a moči, vitální funkce, jako je krevní tlak (systolický a diastolický krevní tlak a srdeční/pulzní frekvence), frekvence dýchání, orální teplota, frekvence dýchání a Budou pořízeny záznamy EKG.

Subjekty pak dostanou jednu dávku tizanidinu (4 mg) a jednu dávku metadonu (10 mg) na prázdný žaludek ústy s 250 ml pitné vody. Vzorky krve (~7 ml) budou odebrány do zkumavek obsahujících EDTA za 20 a 40 minut a 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 a 24 hodin po podání tizanidinu a metadonu v ICRC. Pro měření farmakodynamických účinků tizanidinu bude měřen krevní tlak (systolický a diastolický krevní tlak a srdeční frekvence) dvakrát z předloktí subjektů v sedě pomocí monitoru krevního tlaku ihned po každém odběru krve. EKG bude monitorováno 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 a 24 hodin po podání tizanidinu a metadonu. Veškerá moč vyloučená během 24 hodin po podání léku bude shromažďována ve dvou frakcích do močových nádob (0 až 12 hodin a 12 až 24 hodin); veškerá moč se vyloučila 0-12 hodin v jedné nádobě a veškerá moč se vyloučila 12-24 hodin ve druhé nádobě. Plazma bude oddělena centrifugací do 30 minut. Objem moči v každé frakci se zaznamená a z každé frakce se zachycují dva 10ml alikvoty. Alikvoty plazmy a moči budou až do analýzy skladovány při -80 °C. Subjekty dostanou standardní snídani 2 hodiny a oběd 4 hodiny po podání metadonu a tizanidinu a poté budou mít volný přístup k potravě a vodě. Subjekty budou požádány, aby okamžitě hlásily jakékoli neobvyklé pocity.

Den 2 (lůžkový ICRC):

Po 24hodinovém odběru krve a moči a měření EKG, krevního tlaku a vitálních funkcí (2. den) bude vyjmut intravenózní katétr (malá, ohebná, plastová hadička) a poté budou subjekty propuštěny z kliniky ICRC. s radou vrátit se ráno 3. a 4. dne do ambulance ICRC.

Den 3 (ambulantní návštěva):

Ráno 3. dne (48 hodin) po podání tizanidinu a metadonu přijdou subjekty do ICRC na krátkou návštěvu (přibližně 30 minut), aby odebrali krev (asi 7 ml nebo 1,5 čajové lžičky) přímou jehlou do žíly. jedna z paží.

Den 4 (ambulantní návštěva):

Ráno dne 4 (72 hodin) po podání tizanidinu a metadonu přijdou subjekty do ICRC na krátkou návštěvu (přibližně 30 minut), aby odebrali krev (asi 7 ml nebo 1,5 čajové lžičky) přímou jehlou do žíly. jedna z paží.

Po odběru krve v den 4 dostanou subjekty následující, které si odnesou domů:

1. zásobu studovaného léku, efavirenzu, pro subjekty, které mohou začít užívat doma počínaje tím večerem a pokračovat po dobu 16 po sobě jdoucích dnů (600 mg/den) podle pokynů.
2. Subjektům bude dán deník, který si odnesou domů, kde bude zaznamenán čas, po který subjekty každý večer užívaly efavirenz, a případné vedlejší účinky, které mohou zaznamenat.

B. FÁZE 2 (FÁZE LÉČBY EFAVIRENZ)

Den 4 až den 19 (doma):

Po 72hodinovém odběru krve po dobu 1 (den 4) dostanou subjekty zásobu efavirenzu, které si odnesou domů. Počínaje dnem 4 budou subjekty požádány, aby užívaly 600 mg efavirenzu perorálně jednou denně každý večer 2 hodiny před nebo 2 hodiny po večeři po dobu 16 po sobě jdoucích dnů (den 4 až den 19). Je důležité, aby dobrovolníci užívali studovaný lék každý večer přibližně ve stejnou dobu. Užívání efavirenzu během večera je nutné ke snížení nežádoucích účinků na CNS zprostředkovaných efavirenzem. Vzhledem k tomu, že efavirenz má dlouhý poločas (~76 hodin po jednorázové dávce a~50 v rovnovážném stavu), je zapotřebí celkem 16 dnů léčby efavirenzem, aby se dosáhlo rovnovážného stavu plazmatických koncentrací efavirenzu a autoindukce metabolismu téměř v rovnovážném stavu . V případě, že subjekty vynechají dávku, je velmi důležité, aby kontaktovali koordinátora výzkumu pro další pokyny. Kromě toho subjekty obdrží deník k zaznamenání doby užívání léku a k zaznamenání příznaků CNS a jakýchkoli dalších pocitů nebo vedlejších účinků, které se během studie vyskytly. Subjekty budou požádány, aby během studie dodržovaly dietní omezení. Menší přeplánování (+/- 2 dny) fixních návštěv pacienta/ambulantního pacienta je povoleno, včetně úpravy množství studovaného léku (až o 2 dávky méně nebo až o 2 dávky více), které má být podáváno před druhou návštěvou pacienta v nemocnici.

C. FÁZE 3 (FÁZE STÁLÉHO STAVU). Ve fázi 3 bude farmakokinetika a farmakodynamika tizanidinu a metadonu stanovena po chronickém podávání efavirenzu 600 mg/den po dobu 16 dnů).

20. den (druhé přenocování v ICRC):

V den 20 (pobyt na lůžkovém zařízení) budou subjekty požádány, aby dorazily na lůžkový pokoj ICRC přibližně v 7 hodin ráno po nočním hladovění. Po 23:00 večer před přijetím do MVČK budou subjekty požádány, aby nejedly nic kromě vody. Bude proveden těhotenský test z moči (pokud je žena) a těhotenský test z moči musí být negativní. Poté bude do jedné paže zaveden sterilní zavedený intravenózní katétr pro odběr krve. Před podáním dávky (základní hodnoty) budou získány vzorky krve a moči, vitální funkce, jako je krevní tlak (systolický a diastolický krevní tlak a srdeční/puls), frekvence dýchání, orální teplota, frekvence dýchání a záznamy EKG. Poté subjekty dostanou ráno efavirenz (600 mg PO) s tizanidinem (4 mg ústy) a metadonem (10 mg) s 250 ml vody. Všechny další následné postupy včetně odběru vzorků plazmy a moči tizanidinu a metadonu, stanovení farmakokinetiky a farmakodynamiky budou provedeny přesně tak, jak je popsáno ve FÁZI 1 (den 1). Stejné odebrané vzorky budou také použity ke kvantifikaci efavirenzu a metabolitů. Subjekty dostanou standardní snídani 2 hodiny a oběd 4 hodiny po podání metadonu a tizanidinu a poté budou mít volný přístup k potravě a vodě.

Den 21 (lůžkový ICRC):

Po 24hodinovém odběru krve a moči a měření EKG, krevního tlaku a vitálních funkcí (21. den) bude vyjmut nitrožilní katétr (malá, ohebná, plastová hadička) a poté budou subjekty propuštěny z kliniky ICRC. s radou vrátit se ráno 22. a 23. dne do ambulance ICRC.

22. den (ambulantní návštěva):

Ráno 22. dne (48 hodin) po podání tizanidinu a metadonu přijdou subjekty do ICRC na krátkou návštěvu (přibližně 30 minut), aby odebrali krev (asi 7 ml nebo 1,5 čajové lžičky) přímou jehlou do žíly. jedna z paží.

23. den (ambulantní návštěva):

Ráno 23. dne (72 hodin) po podání tizanidinu a metadonu přijdou subjekty do ICRC na krátkou návštěvu (přibližně 30 minut), aby odebrali krev (asi 7 ml nebo 1,5 čajové lžičky) přímou jehlou do žíly. jedna z paží. V den 23 budou subjekty požádány, aby přinesly lahvičku obsahující domácí léky buď prázdnou, nebo se zbylými pilulkami efavirenzu a také studijní deník s sebou. 23. den po 72hodinovém odběru krve znamená konec celé studie a subjekty budou propuštěny domů. 23. den bude znamenat dokončení celé studie a subjekty budou propuštěny ze studie po 72hodinovém odběru krve a posouzení zdravotního stavu.