CYP2B6 genotyypin ja efavirentsin vuorovaikutus Metadoni ja titsanidiini PK

Tämä on avoin, kahden jakson kiinteän sekvenssin tutkimus terveillä vapaaehtoisilla, joiden genotyypitys on määritetty CYP2B6-alleelin (*6 ja *18) suhteen. Tutkimuksessa tutkitaan titsanidiinin ja metadonin kerta-annoksen aineenvaihduntaa, farmakokinetiikkaa (PK) ja farmakodynamiikkaa (PD). ja oraalisen esihoidon jälkeen 600 mg/vrk efavirentsia 16 päivän ajan. Ilmoittautumiskohteita ovat normaalit metaboloijat (N=20, CYP2B6*1/*1), välivaiheen metaboloijat (N=20, CYP2B6*1/*6 ja *1/*18) ja hitaat metaboloijat (N=20, CYP2B6*6). /*6; *18/*18 ja *6/*18).

Arvioinnin aikataulu:

A. VAIHE 1 (KONTROLLIVAIHE): Titsanidiinin ja metadonin farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka määritetään lähtötilanteessa.

Päivä 1 (1. sairaalahoito ICRC:n yöpyminen).

Tukikelpoisia vapaaehtoisia, jotka täyttävät kaikki sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, pyydetään saapumaan aamulla (noin klo 7) ICRC:hen ensimmäisenä tutkimuspäivänä (päivä 1) yön yli paaston jälkeen. ICRC-tutkimuspäivää edeltävänä iltana (päivä 1) on tärkeää, että koehenkilöillä ei ole mitään syötävää tai juotavaa klo 23 jälkeen, paitsi vettä. Jos nainen on vapaaehtoinen, virtsasta tehdään raskaustesti. Tämän testin on oltava negatiivinen (ei raskaana), jotta se voi osallistua tutkimukseen. Steriili suonensisäinen kestokatetri (pieni, joustava muoviputki) asetetaan toisen käden laskimoon veren keräämistä varten. Lääkäri on käytettävissä konsultaatiota varten. Annosta edeltävä (perus) veri (noin 7 ml verta tai noin 1,5 tl) ja virtsanäytteet, elintärkeät merkit, kuten verenpaine (systolinen ja diastolinen verenpaine ja sydämen/pulssinopeus), hengitystaajuus, suun lämpötila, hengitystaajuus ja EKG-tallenteet saadaan.

Koehenkilöt saavat sitten kerta-annoksen titsanidiinia (4 mg) ja kerta-annoksena metadonia (10 mg) tyhjään mahaan suun kautta 250 ml:n juomavettä kera. Verinäytteet (n. 7 ml) otetaan EDTA:ta sisältäviin putkiin 20 ja 40 minuutin ja 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 ja 24 tunnin kuluttua titsanidiinin ja metadonin annosta. ollessaan ICRC:ssä. Titsanidiinin farmakodynaamisten vaikutusten mittaamiseksi verenpaine (systolinen ja diastolinen verenpaine ja syke) mitataan kahdesti koehenkilöiden kyynärvarresta istuma-asennossa verenpainemittarilla välittömästi jokaisen verinäytteen jälkeen. EKG:tä seurataan 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 ja 24 tuntia titsanidiinin ja metadonin annon jälkeen. Kaikki virtsa, joka on poistunut 24 tunnin aikana lääkkeen antamisen jälkeen, kerätään kahdessa fraktiossa virtsakannuihin (0-12 tuntia ja 12-24 tuntia); kaikki virtsa erittyi 0-12 tuntia toisessa astiassa ja kaikki virtsa 12-24 tuntia toisessa astiassa. Plasma erotetaan sentrifugoimalla 30 minuutin kuluessa. Virtsan tilavuus kussakin fraktiossa kirjataan ja kustakin fraktiosta säilytetään kaksi 10 ml:n alikvoottia. Plasma- ja virtsaerät säilytetään -80 °C:ssa analyysiin asti. Koehenkilöt saavat tavallisen aamiaisen 2 tuntia ja lounaan 4 tuntia metadonin ja titsanidiinin antamisen jälkeen, ja sen jälkeen vapaan ruoan ja veden. Koehenkilöitä pyydetään ilmoittamaan välittömästi kaikista epätavallisista tunteistaan.

Päivä 2 (sairaala ICRC):

24 tunnin veri- ja virtsanäytteenoton ja EKG:n, verenpaineen ja elintoimintojen mittausten (päivä 2) jälkeen suonensisäinen katetri (pieni, joustava, muoviputki) poistetaan, ja sitten tutkittavat kotiutetaan ICRC:n sairaalasta. neuvomalla palaamaan ICRC:n poliklinikalle päivän 3 ja 4 aamuisin.

Päivä 3 (avohoitokäynti):

Päivän 3 aamulla (48 tuntia) titsanidiinin ja metadonin annon jälkeen koehenkilöt tulevat ICRC:hen lyhyelle vierailulle (noin 30 min) ottamaan verta (noin 7 ml tai 1,5 tl) suoraan neulapistolla laskimoon. yksi käsivarsista.

Päivä 4 (avohoitokäynti):

Päivän 4 aamulla (72 tuntia) titsanidiinin ja metadonin annon jälkeen koehenkilöt tulevat ICRC:hen lyhyelle vierailulle (noin 30 min) ottamaan verta (noin 7 ml tai 1,5 tl) suoraan neulapistolla laskimoon. yksi käsivarsista.

Päivän 4 verenoton jälkeen koehenkilöille annetaan kotiin vietäväksi:

1. tutkimuslääkitys, efavirentsi, koehenkilöille aloitettavaksi kotona siitä illasta alkaen ja jatkamista 16 peräkkäisenä päivänä (600 mg/vrk) ohjetta kohden.
2. Koehenkilöille annetaan päiväkirja kotiin vietäväksi, jossa kirjataan aika, jolloin koehenkilöt ottivat efavirentsia joka ilta ja mahdolliset sivuvaikutukset.

B. VAIHE 2 (EFAVIRENZ-HOITOVAIHE)

Päivä 4 - päivä 19 (koti):

Jakson 1 (päivä 4) 72 tunnin verenoton jälkeen koehenkilöille annetaan efavirentsia kotiin vietäväksi. Päivästä 4 alkaen koehenkilöitä pyydetään ottamaan 600 mg efavirentsia suun kautta kerran päivässä joka ilta 2 tuntia ennen illallista tai 2 tuntia sen jälkeen 16 peräkkäisenä päivänä (päivä 4 - päivä 19). On tärkeää, että vapaaehtoiset ottavat tutkimuslääkkeen suunnilleen samaan aikaan joka ilta. Efavirentsin ottaminen iltaisin on tarpeen efavirentsin välittämien keskushermostovaikutusten vähentämiseksi. Koska efavirentsilla on pitkä puoliintumisaika (noin 76 tuntia kerta-annoksen jälkeen ja noin 50 tuntia vakaassa tilassa), efavirentsihoitoa tarvitaan yhteensä 16 päivää, jotta plasman vakaan tilan efavirentsipitoisuudet ja lähes vakaan tilan autoinduktio saavutetaan. . Jos koehenkilöt unohtuvat annoksen, on erittäin tärkeää, että he ovat yhteydessä tutkimuskoordinaattoriin lisäohjeita varten. Lisäksi koehenkilöt saavat päiväkirjan, johon merkitään lääkkeen ottoaika ja keskushermosto-oireet sekä muut tutkimuksen aikana kokeneet tunteet tai sivuvaikutukset. Koehenkilöitä pyydetään noudattamaan ruokavaliorajoituksia koko tutkimuksen ajan. Pienet uudelleenjärjestelyt (+/- 2 päivää) koehenkilön kiinteissä laitos-/avohoitokäynneissä ovat sallittuja, mukaan lukien ennen koehenkilön toista potilaskäyntiä annettavan tutkimuslääkityksen määrän säätäminen (enintään 2 annosta vähemmän tai enintään 2 annosta enemmän).

C. VAIHE 3 (VAKAAN TILAN VAIHE). Vaiheessa 3 titsanidiinin ja metadonin farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka määritetään efavirentsin 600 mg/vrk jatkuvan annostelun jälkeen 16 päivän ajan).

Päivä 20 (toinen ICRC:n potilasyöpyminen):

Päivänä 20 (potilashoito) koehenkilöitä pyydetään saapumaan ICRC:n osastolle noin klo 7 yön yli paaston jälkeen. ICRC:hen pääsyä edeltävänä iltana klo 23.00 jälkeen koehenkilöitä pyydetään olemaan syömättä muuta kuin vettä. Virtsan raskaustesti (jos nainen) otetaan, ja virtsan raskaustestin tulee olla negatiivinen. Sitten toiseen käsivarteen asetetaan steriili suonensisäinen kestokatetri veren keräämistä varten. Annosta edeltävät (perustason) veri- ja virtsanäytteet, elintärkeät merkit, kuten verenpaine (systolinen ja diastolinen verenpaine ja sydämen/pulssinopeus), hengitystaajuus, suun lämpötila, hengitystaajuus ja EKG-tallenteet. Sitten koehenkilöt saavat efavirentsia (600 mg PO) titsanidiinin (4 mg suun kautta) ja metadonia (10 mg) kanssa aamulla 250 ml:n kanssa vettä. Kaikki muut myöhemmät toimenpiteet, mukaan lukien titsanidiini- ja metadoniplasma- ja virtsan näytteenotto, farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan määritykset, tehdään täsmälleen VAIHE 1:ssä (päivä 1) kuvatulla tavalla. Samoja kerättyjä näytteitä käytetään myös efavirentsin ja metaboliittien kvantifiointiin. Koehenkilöt saavat tavallisen aamiaisen 2 tuntia ja lounaan 4 tuntia metadonin ja titsanidiinin antamisen jälkeen, ja sen jälkeen vapaan ruoan ja veden.

Päivä 21 (sairaala ICRC):

24 tunnin veri- ja virtsanäytteenoton ja EKG-mittausten, verenpaineen ja elintoimintojen mittausten (päivä 21) jälkeen suonensisäinen katetri (pieni, joustava, muoviputki) poistetaan, ja sitten tutkittavat kotiutetaan ICRC-sairaalaklinikalta. neuvomalla palaamaan ICRC:n poliklinikalle päivän 22 ja 23 aamuisin.

Päivä 22 (avohoitokäynti):

Päivän 22 aamulla (48 tuntia) titsanidiinin ja metadonin annon jälkeen koehenkilöt tulevat ICRC:hen lyhyelle vierailulle (noin 30 min) ottamaan verta (noin 7 ml tai 1,5 tl) suoraan neulapistosta laskimoon. yksi käsivarsista.

Päivä 23 (avohoitokäynti):

Päivän 23 aamuisin (72 tuntia) titsanidiinin ja metadonin annon jälkeen koehenkilöt tulevat ICRC:hen lyhyelle vierailulle (noin 30 min) ottamaan verta (noin 7 ml tai 1,5 tl) suoraan neulapistosta laskimoon. yksi käsivarsista. Päivänä 23 koehenkilöitä pyydetään tuomaan mukanaan kotilääkkeitä sisältävä pullo joko tyhjänä tai efavirentsitablettien jäännöksillä sekä tutkimuspäiväkirja. Päivä 23, 72 tunnin verenoton jälkeen, merkitsee koko tutkimuksen loppua ja koehenkilöt kotiutetaan. Päivä 23 merkitsee koko tutkimuksen valmistumista ja koehenkilöt poistuvat tutkimuksesta 72 tunnin verinäytteen ja terveystarkastuksen jälkeen.