Interacción del genotipo CYP2B6 y efavirenz metadona y tizanidina PK

Este es un estudio de secuencia fija, de etiqueta abierta, de dos períodos en voluntarios sanos genotipados para el alelo CYP2B6 (*6 y *18) que investiga el metabolismo, la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD) de una dosis oral única de tizanidina y metadona antes y tras pretratamiento oral con 600 mg/día de efavirenz durante 16 días. Los objetivos de inscripción serán metabolizadores normales (N=20, CYP2B6*1/*1), metabolizadores intermedios (N=20, CYP2B6*1/*6 y *1/*18) y metabolizadores lentos (N=20, CYP2B6*6) /*6; *18/*18 y *6/*18).

Calendario de evaluación:

A. FASE 1 (FASE DE CONTROL): La farmacocinética y la farmacodinámica de la tizanidina y la metadona se determinarán al inicio del estudio.

Día 1 (primera noche de internación del CICR).

Se solicitará a los voluntarios elegibles que cumplan con todos los criterios de inclusión y exclusión que lleguen por la mañana (alrededor de las 7 a. m.) al CICR el primer día del estudio (Día 1) después de una noche de ayuno. La noche anterior al día del estudio del CICR para pacientes hospitalizados (día 1), es importante que los sujetos no coman ni beban nada después de las 23:00, excepto agua. Si es una mujer voluntaria, se realizará una prueba de embarazo en orina. Esta prueba debe ser negativa (no embarazada) para participar en el estudio. Se insertará un catéter intravenoso permanente estéril (tubo de plástico pequeño y flexible) en una vena de un brazo para la extracción de sangre. Un médico estará disponible para consultas. Muestras de sangre (alrededor de 7 ml de sangre o aproximadamente 1,5 cucharaditas) y de orina antes de la dosis (línea de base), signos vitales como la presión arterial (presión arterial sistólica y diastólica y frecuencia cardíaca/pulso), frecuencia respiratoria, temperatura oral, frecuencia respiratoria y Se obtendrán registros de EKG.

Luego, los sujetos recibirán una dosis única de tizanidina (4 mg) y una dosis única de metadona (10 mg) con el estómago vacío por vía oral con 250 ml de agua potable. Se extraerán muestras de sangre (~7 ml) en tubos que contienen EDTA a los 20 y 40 minutos y 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 y 24 horas después de la administración de tizanidina y metadona. mientras estaba en el CICR. Para medir los efectos farmacodinámicos de la tizanidina, la presión arterial (presión arterial sistólica y diastólica y frecuencia cardíaca) se medirá dos veces en el antebrazo de los sujetos sentados con un monitor de presión arterial inmediatamente después de cada muestra de sangre. Se controlará el EKG a las 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la administración de tizanidina y metadona. Toda la orina evacuada durante las 24 horas posteriores a la administración del fármaco se recogerá en dos fracciones en urinarios (0 a 12 horas y 12 a 24 horas); toda la orina se elimina de 0 a 12 horas en un recipiente y toda la orina se elimina de 12 a 24 horas en el otro recipiente. El plasma se separará por centrifugación en 30 minutos. Se registrará el volumen de orina en cada fracción y se conservarán dos alícuotas de 10 ml cada una de cada fracción. Las alícuotas de plasma y orina se almacenarán a -80 °C hasta su análisis. Los sujetos recibirán un desayuno estándar 2 horas y un almuerzo 4 horas después de la administración de metadona y tizanidina, y acceso gratuito a alimentos y agua a partir de entonces. Se pedirá a los sujetos que informen inmediatamente de cualquier sentimiento inusual.

Día 2 (CICR para pacientes hospitalizados):

Después de la toma de muestras de sangre y orina de 24 horas y de las mediciones del electrocardiograma, la presión arterial y los signos vitales (día 2), se retirará el catéter intravenoso (tubo de plástico pequeño y flexible) y luego se dará de alta a los sujetos de la clínica para pacientes hospitalizados del CICR. con el consejo de regresar a la clínica ambulatoria del CICR en las mañanas del día 3 y el día 4.

Día 3 (visita ambulatoria):

En la mañana del día 3 (48 horas) después de la administración de tizanidina y metadona, los sujetos acudirán al CICR para una breve visita (aproximadamente 30 minutos) para extraer sangre (alrededor de 7 ml o 1,5 cucharaditas) mediante punción directa con aguja de una vena en uno de los brazos.

Día 4 (visita ambulatoria):

En la mañana del día 4 (72 horas) después de la administración de tizanidina y metadona, los sujetos acudirán al CICR para una breve visita (aproximadamente 30 minutos) para extraer sangre (alrededor de 7 ml o 1,5 cucharaditas) mediante punción directa con aguja de una vena en uno de los brazos.

Después de la extracción de sangre el día 4, los sujetos recibirán lo siguiente para llevar a casa:

1. un suministro del medicamento del estudio, efavirenz, para que los sujetos comiencen a tomarlo en casa a partir de esa noche y continúen durante 16 días consecutivos (600 mg/día) según las instrucciones.
2. Se entregará un diario a los sujetos para que lo lleven a casa para registrar el tiempo que los sujetos tomaron efavirenz todas las noches y cualquier efecto secundario que puedan experimentar.

B. FASE 2 (FASE DE TRATAMIENTO CON EFAVIRENZ)

Día 4 al día 19 (domicilio):

Después de la extracción de sangre de 72 horas para el período 1 (Día 4), los sujetos recibirán un suministro de efavirenz para llevar a casa. A partir del día 4, se solicitará a los sujetos que tomen 600 mg de efavirenz por vía oral una vez al día todas las noches 2 horas antes o 2 horas después de una cena durante 16 días consecutivos (Día 4 a Día 19). Es importante que los voluntarios tomen el medicamento del estudio aproximadamente a la misma hora todas las noches. Se requiere tomar efavirenz durante la noche para reducir los efectos adversos del SNC mediados por efavirenz. Dado que efavirenz tiene una vida media larga (∼76 horas después de una dosis única y ∼50 en estado estacionario), se requiere un total de 16 días de tratamiento con efavirenz para lograr concentraciones plasmáticas de efavirenz en estado estacionario y autoinducción metabólica casi en estado estacionario. . En caso de que los sujetos olviden una dosis, es muy importante que se comuniquen con el coordinador de investigación para obtener más instrucciones. Además, los sujetos recibirán un diario para registrar la hora en que se tomó el medicamento y para registrar los síntomas del SNC y cualquier otro sentimiento o efecto secundario experimentado durante el estudio. Se solicitará a los sujetos que se adhieran a las restricciones dietéticas durante todo el estudio. Se permite la reprogramación menor (+/- 2 días) de las visitas hospitalarias/ambulatorias fijas del sujeto, incluido el ajuste de la cantidad de medicación del estudio (hasta 2 dosis menos o hasta 2 dosis más) que se administrará antes de la segunda visita hospitalaria del sujeto.

C. FASE 3 (FASE DE ESTADO ESTACIONARIO). En la fase 3, la farmacocinética y la farmacodinámica de la tizanidina y la metadona se determinarán después de la dosificación crónica con efavirenz 600 mg/día durante 16 días).

Día 20 (segunda noche de internación del CICR):

El día 20 (estancia de pacientes hospitalizados), se solicitará a los sujetos que lleguen a la sala de hospitalización del CICR alrededor de las 7 a. m. después del ayuno nocturno. Después de las 11 de la noche anterior a la admisión al CICR, se solicitará a los sujetos que no ingieran nada excepto agua. Se obtendrá una prueba de embarazo en orina (si es mujer), y la prueba de embarazo en orina debe ser negativa. Luego, se insertará un catéter intravenoso permanente estéril en un brazo para la extracción de sangre. Se obtendrán muestras de sangre y orina previas a la dosis (línea de base), signos vitales como la presión arterial (presión arterial sistólica y diastólica y frecuencia cardíaca/pulso), frecuencia respiratoria, temperatura oral, frecuencia respiratoria y registros de EKG. Luego, los sujetos recibirán efavirenz (600 mg VO) con tizanidina (4 mg por vía oral) y metadona (10 mg) por la mañana con 250 ml de agua. Todos los demás procedimientos posteriores, incluidos el muestreo de plasma y orina de tizanidina y metadona, las determinaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, se realizarán exactamente como se describe en la FASE 1 (Día 1). Las mismas muestras recolectadas también se utilizarán para cuantificar efavirenz y metabolitos. Los sujetos recibirán un desayuno estándar 2 horas y un almuerzo 4 horas después de la administración de metadona y tizanidina, y acceso gratuito a alimentos y agua a partir de entonces.

Día 21 (pacientes internados CICR):

Después de las muestras de sangre y orina de 24 horas y las mediciones de ECG, presión arterial y signos vitales (día 21), se retirará el catéter intravenoso (tubo de plástico pequeño y flexible) y luego se dará de alta a los sujetos de la clínica para pacientes hospitalizados del CICR. con el consejo de regresar a la clínica ambulatoria del CICR en las mañanas del día 22 y el día 23.

Día 22 (visita ambulatoria):

En la mañana del día 22 (48 horas) después de la administración de tizanidina y metadona, los sujetos acudirán al CICR para una breve visita (aproximadamente 30 minutos) para extraer sangre (alrededor de 7 ml o 1,5 cucharaditas) mediante punción directa con aguja de una vena en uno de los brazos.

Día 23 (visita ambulatoria):

En las mañanas del día 23 (72 horas) después de la administración de tizanidina y metadona, los sujetos acudirán al CICR para una breve visita (aproximadamente 30 minutos) para extraer sangre (alrededor de 7 ml o 1,5 cucharaditas) mediante punción directa con aguja de una vena en uno de los brazos. El día 23, se les pedirá a los sujetos que traigan el frasco que contiene los medicamentos para el hogar, ya sea vacío o con las píldoras de efavirenz sobrantes, así como el diario del estudio. El día 23, después de la extracción de sangre de 72 horas, marca el final de todo el estudio y los sujetos serán dados de alta. El día 23 marcará la finalización de todo el estudio y los sujetos serán dados de alta del estudio después de la muestra de sangre de 72 horas y la evaluación de salud.