Interakcja genotypu CYP2B6 i efawirenzu Metadon i tyzanidyna PK

Jest to otwarte, dwuokresowe badanie o ustalonej sekwencji z udziałem zdrowych ochotników z genotypem allelu CYP2B6 (*6 i *18), oceniające metabolizm, farmakokinetykę (PK) i farmakodynamikę (PD) pojedynczej doustnej dawki tyzanidyny i metadonu przed oraz po doustnym leczeniu wstępnym efawirenzem w dawce 600 mg/dobę przez 16 dni. Docelowymi osobami metabolizującymi będą osoby o normalnym metabolizmie (N=20, CYP2B6*1/*1), osoby o średnim metabolizmie (N=20, CYP2B6*1/*6 i *1/*18) oraz osoby o słabym metabolizmie (N=20, CYP2B6*6 /*6; *18/*18 i *6/*18).

Harmonogram oceny:

A. FAZA 1 (FAZA KONTROLNA): Farmakokinetyka i farmakodynamika tyzanidyny i metadonu zostaną określone na początku badania.

Dzień 1 (pierwszy nocleg w ICRC w szpitalu).

Kwalifikujący się ochotnicy, którzy spełniają wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia, zostaną poproszeni o przybycie rano (około 7 rano) do MKCK pierwszego dnia badania (Dzień 1) po całonocnym poście. Wieczorem przed dniem badania szpitalnego MKCK (dzień 1) ważne jest, aby badani nie mieli nic do jedzenia ani picia po godzinie 23:00, z wyjątkiem wody. W przypadku ochotniczki zostanie przeprowadzony test ciążowy z moczu. Ten test musi być negatywny (brak ciąży), aby wziąć udział w badaniu. Sterylny stały cewnik dożylny (mała, elastyczna, plastikowa rurka) zostanie wprowadzony do żyły jednego ramienia w celu pobrania krwi. Lekarz będzie dostępny do konsultacji. Próbki krwi przed podaniem (wyjściowej) (około 7 ml krwi lub około 1,5 łyżeczki) i próbki moczu, parametry życiowe, takie jak ciśnienie krwi (skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi oraz tętno/tętno), częstość oddechów, temperatura w jamie ustnej, częstość oddychania i Uzyskane zostaną zapisy EKG.

Pacjenci otrzymają następnie pojedynczą dawkę tyzanidyny (4 mg) i pojedynczą dawkę metadonu (10 mg) na pusty żołądek doustnie z 250 ml wody pitnej. Próbki krwi (~7 ml) zostaną pobrane do probówek zawierających EDTA po 20 i 40 minutach oraz 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 i 24 godzinach po podaniu tyzanidyny i metadonu będąc w MKCK. Aby zmierzyć działanie farmakodynamiczne tyzanidyny, ciśnienie krwi (skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi oraz częstość akcji serca) będzie mierzone dwukrotnie na przedramieniu badanych w pozycji siedzącej za pomocą ciśnieniomierza bezpośrednio po każdej próbce krwi. EKG będzie monitorowane po 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 i 24 godzinach po podaniu tyzanidyny i metadonu. Cały mocz oddany w ciągu 24 godzin po podaniu leku zostanie zebrany w dwóch frakcjach do pojemników na mocz (od 0 do 12 godzin i od 12 do 24 godzin); cały mocz oddany w ciągu 0-12 godzin w jednym pojemniku i cały mocz oddany w ciągu 12-24 godzin w drugim pojemniku. Osocze zostanie oddzielone przez wirowanie w ciągu 30 minut. Rejestruje się objętość moczu w każdej frakcji iz każdej frakcji pobiera się po dwie porcje po 10 ml. Porcje osocza i moczu będą przechowywane w temperaturze -80°C do czasu analizy. Pacjenci otrzymają standardowe śniadanie 2 godziny i obiad 4 godziny po podaniu metadonu i tyzanidyny, a następnie swobodny dostęp do jedzenia i wody. Badani zostaną poproszeni o natychmiastowe zgłaszanie wszelkich nietypowych uczuć.

Dzień 2 (stacjonarny MKCK):

Po 24-godzinnym pobraniu próbek krwi i moczu oraz pomiarach EKG, ciśnienia krwi i parametrów życiowych (dzień 2), cewnik dożylny (mała, elastyczna, plastikowa rurka) zostanie usunięty, a następnie pacjenci zostaną wypisani z kliniki ICRC z zaleceniem powrotu do przychodni MKCK rano dnia 3 i dnia 4.

Dzień 3 (wizyta ambulatoryjna):

Rano dnia 3 (48 godzin) po podaniu tyzanidyny i metadonu badani zgłaszają się do MKCK na krótką wizytę (około 30 min) w celu pobrania krwi (około 7 ml lub 1,5 łyżeczki) poprzez bezpośrednie nakłucie żyły w jedno z ramion.

Dzień 4 (wizyta ambulatoryjna):

Rankiem dnia 4 (72 godziny) po podaniu tyzanidyny i metadonu, osoby zgłaszają się do MKCK na krótką wizytę (około 30 min) w celu pobrania krwi (około 7 ml lub 1,5 łyżeczki) poprzez bezpośrednie nakłucie żyły w jedno z ramion.

Po pobraniu krwi w dniu 4, pacjenci otrzymają do domu:

1. dostawę badanego leku, efawirenzu, aby uczestnicy mogli rozpocząć przyjmowanie w domu od tego wieczora i kontynuować przez 16 kolejnych dni (600 mg/dzień) zgodnie z instrukcją.
2. pacjentom zostanie wręczony dzienniczek, który zabiorą do domu, aby odnotowywać czas, przez jaki badani przyjmowali efawirenz każdego wieczoru, oraz wszelkie działania niepożądane, jakie mogą wystąpić.

B. FAZA 2 (FAZA LECZENIA EFAVIRENZEM)

Dzień 4 do dnia 19 (dom):

Po 72-godzinnym pobraniu krwi za okres 1 (dzień 4) pacjenci otrzymają zapas efawirenzu do zabrania do domu. Począwszy od dnia 4, pacjenci będą proszeni o przyjmowanie doustnie 600 mg efawirenzu raz dziennie, każdego wieczoru, 2 godziny przed lub 2 godziny po obiedzie przez 16 kolejnych dni (od dnia 4 do dnia 19). Ważne jest, aby ochotnicy przyjmowali badany lek mniej więcej o tej samej porze każdego wieczoru. Przyjmowanie efawirenzu wieczorem jest wymagane w celu zmniejszenia działań niepożądanych ze strony OUN, w których pośredniczy efawirenz. Ponieważ efawirenz ma długi okres półtrwania (około 76 godzin po podaniu pojedynczej dawki i około 50 godzin w stanie stacjonarnym), do osiągnięcia stężenia efawirenzu w osoczu w stanie stacjonarnym i autoindukcji metabolizmu w stanie zbliżonym do stanu stacjonarnego wymagane jest łącznie 16 dni leczenia efawirenzem . W przypadku pominięcia dawki przez osoby badane bardzo ważne jest, aby skontaktowały się z koordynatorem badań w celu uzyskania dalszych instrukcji. Ponadto badani otrzymają dzienniczek, w którym będą zapisywać czas przyjęcia leku i zapisywać objawy ze strony OUN oraz wszelkie inne odczucia lub działania niepożądane występujące podczas badania. Osoby badane zostaną poproszone o przestrzeganie ograniczeń dietetycznych podczas całego badania. Dozwolona jest niewielka zmiana harmonogramu (+/- 2 dni) stałych wizyt pacjenta w szpitalu/ambulatorium, w tym dostosowanie ilości badanego leku (do 2 dawek mniej lub do 2 dawek więcej) do podania przed drugą wizytą pacjenta w szpitalu.

C. FAZA 3 (FAZA STANU STAŁEGO). W fazie 3 farmakokinetyka i farmakodynamika tyzanidyny i metadonu zostaną określone po przewlekłym podawaniu efawirenzu w dawce 600 mg/dobę przez 16 dni).

Dzień 20 (drugi nocleg w ICRC w szpitalu):

W dniu 20 (pobyt w szpitalu) pacjenci zostaną poproszeni o przybycie do szpitala MKCK około 7 rano po całonocnym poście. Po godzinie 23:00 w noc poprzedzającą przyjęcie do MKCK badani zostaną poproszeni o powstrzymanie się od jedzenia czegokolwiek poza wodą. Zostanie wykonany test ciążowy z moczu (jeśli jest kobietą), a test ciążowy z moczu musi być ujemny. Następnie sterylny cewnik dożylny zostanie wprowadzony do jednego ramienia w celu pobrania krwi. Uzyskane zostaną próbki krwi i moczu przed podaniem dawki (wyjściowe), parametry życiowe, takie jak ciśnienie krwi (skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi oraz tętno/tętno), częstość oddechów, temperatura w jamie ustnej, częstość oddechów i zapisy EKG. Następnie badani otrzymają efawirenz (600 mg PO) z tyzanidyną (4 mg doustnie) i metadon (10 mg) rano z 250 ml wody. Wszystkie inne dalsze procedury, w tym pobieranie próbek osocza i moczu z tyzanidyną i metadonem, oznaczanie farmakokinetyki i farmakodynamiki, zostaną wykonane dokładnie tak, jak opisano w FAZA 1 (Dzień 1). Te same zebrane próbki zostaną również wykorzystane do ilościowego oznaczenia efawirenzu i jego metabolitów. Pacjenci otrzymają standardowe śniadanie 2 godziny i obiad 4 godziny po podaniu metadonu i tyzanidyny, a następnie swobodny dostęp do jedzenia i wody.

Dzień 21 (stacjonarny MKCK):

Po 24-godzinnym pobraniu krwi i moczu oraz pomiarach EKG, ciśnienia krwi i parametrów życiowych (dzień 21), cewnik dożylny (mała, elastyczna, plastikowa rurka) zostanie usunięty, a następnie badani zostaną wypisani z kliniki stacjonarnej MKCK z radą powrotu do przychodni MKCK rano w dniu 22 i dniu 23.

Dzień 22 (wizyta ambulatoryjna):

Rankiem dnia 22 (48 godzin) po podaniu tyzanidyny i metadonu, osoby zgłaszają się do MKCK na krótką wizytę (około 30 min) w celu pobrania krwi (około 7 ml lub 1,5 łyżeczki) przez bezpośrednie nakłucie żyły w jedno z ramion.

Dzień 23 (wizyta ambulatoryjna):

Rano dnia 23 (72 godziny) po podaniu tyzanidyny i metadonu badani zgłaszają się do MKCK na krótką wizytę (około 30 min) w celu pobrania krwi (około 7 ml lub 1,5 łyżeczki) poprzez bezpośrednie nakłucie żyły w jedno z ramion. W dniu 23 pacjenci zostaną poproszeni o przyniesienie pustej butelki zawierającej domowe lekarstwa lub resztki tabletek efawirenzu, a także dzienniczek badania. Dzień 23, po 72-godzinnym pobraniu krwi, oznacza koniec całego badania i osoby zostaną wypisane do domu. Dzień 23 oznacza zakończenie całego badania, a uczestnicy zostaną zwolnieni z badania po 72-godzinnej próbce krwi i ocenie stanu zdrowia.