CYP2B6 基因型与依法韦仑美沙酮和替扎尼定 PK 的相互作用

这是一项针对 CYP2B6 等位基因（*6 和 *18）基因分型的健康志愿者进行的开放标签、两期固定序列研究，研究了服用前单次口服替扎尼定和美沙酮的代谢、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)并在口服预处理 600 毫克/天依非韦伦 16 天后。 招募目标将是正常代谢者（N=20，CYP2B6*1/*1），中间代谢者（N=20，CYP2B6*1/*6 和 *1/*18）和弱代谢者（N=20，CYP2B6*6 /*6；*18/*18 和 *6/*18）。

评估时间表：

A. 阶段 1（控制阶段）：替扎尼定和美沙酮的药代动力学和药效学将在基线时确定。

第 1 天（红十字国际委员会第一次住院过夜）。

符合所有纳入和排除标准的合格志愿者将被要求在禁食过夜后的第一个研究日（第 1 天）早上（早上 7 点左右）到达红十字国际委员会。 在红十字国际委员会住院研究日（第 1 天）的前一天晚上，重要的是受试者在晚上 11 点之后除了水外不能吃或喝任何东西。 如果是女性志愿者，将进行尿妊娠试验。 该测试必须为阴性（未怀孕）才能参与研究。 将一根无菌留置静脉导管（小的、柔软的塑料管）插入一只手臂的静脉中以进行血液采集。 医生将提供咨询。 给药前（基线）血液（约 7 mL 血液或约 1.5 茶匙）和尿液样本、生命体征如血压（收缩压和舒张压以及心脏/脉搏率）、呼吸率、口腔温度、呼吸率和将获得心电图记录。

然后受试者空腹接受单剂量替扎尼定（4 毫克）和单剂量美沙酮（10 毫克）和 250 毫升饮用水。 在给予替扎尼定和美沙酮后 20 和 40 分钟以及 1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16 和 24 小时，将血样（~7 毫升）抽入含有 EDTA 的试管中在红十字国际委员会期间。 为测量替扎尼定的药效学效果，将在每次采血后立即使用血压监测器从受试者的前臂测量两次血压（收缩压和舒张压以及心率）。 在服用替扎尼定和美沙酮后的 1、2、4、6、8、10、12 和 24 小时监测心电图。 给药后 24 小时内排泄的所有尿液将分两部分收集在尿壶中（0 至 12 小时和 12 至 24 小时）；一个容器中的所有尿液在 0-12 小时后排空，另一个容器中的所有尿液在 12-24 小时后排空。 血浆将在 30 分钟内通过离心分离。 记录每个部分的尿液体积，每个部分保留两个 10-ml 等分试样。 血浆和尿液等分试样将储存在 -80°C 直至分析。 受试者将在服用美沙酮和替扎尼定后 2 小时和 4 小时后享用标准早餐，之后可自由进食和饮水。 受试者将被要求立即报告任何异常的感受。

第 2 天（红十字国际委员会住院）：

在完成 24 小时血液和尿液采样并测量心电图、血压和生命体征后（第 2 天），静脉导管（小的、柔软的塑料管）将被移除，然后受试者将从红十字国际委员会住院部门诊出院并建议在第 3 天和第 4 天早上返回红十字国际委员会门诊。

第 3 天（门诊）：

在服用替扎尼定和美沙酮后的第 3 天（48 小时）上午，受试者将来红十字国际委员会进行短暂探视（约 30 分钟），通过针头直接穿刺静脉抽血（约 7 毫升或 1.5 茶匙）其中一只手臂。

第 4 天（门诊）：

在服用替扎尼定和美沙酮后的第 4 天（72 小时）上午，受试者将来红十字国际委员会进行短暂探视（约 30 分钟），通过针头直接穿刺静脉抽血（约 7 毫升或 1.5 茶匙）其中一只手臂。

第 4 天抽血后，受试者将获得以下物品带回家：

1. 提供研究药物依非韦伦，供受试者从那天晚上开始在家服用，并按照指示连续服用 16 天（600 毫克/天）。
2. 将给受试者一本日记，让其带回家记录受试者每晚服用依非韦伦的时间以及他们可能遇到的任何副作用。

B. 第 2 阶段（EFAVIRENZ 治疗阶段）

第 4 天至第 19 天（主场）：

在第 1 期（第 4 天）的 72 小时抽血后，受试者将获得依非韦伦的供应并带回家。 从第 4 天开始，将要求受试者每天晚上在晚餐前 2 小时或晚餐后 2 小时口服一次 600 mg 依非韦伦，连续 16 天（第 4 天至第 19 天）。 重要的是志愿者每天晚上大约在同一时间服用研究药物。 需要在晚上服用依非韦伦以减少依非韦伦介导的中枢神经系统不良反应。 由于依非韦伦的半衰期较长（单次给药后约 76 小时，稳态时约 50 小时），因此需要总共 16 天的依非韦伦治疗才能达到依非韦伦的稳态血浆浓度和接近稳态的自诱导代谢. 如果受试者错过剂量，他们联系研究协调员以获得进一步的指示是非常重要的。 此外，受试者将收到一本日记，记录服用药物的时间并记录 CNS 症状，以及在研究期间经历的任何其他感受或副作用。 受试者将被要求在整个研究过程中遵守饮食限制。 允许对受试者的固定住院/门诊就诊进行微小的重新安排（+/- 2 天），包括调整在受试者第二次住院就诊之前给予的研究药物的量（最多减少 2 剂或最多增加 2 剂）。

C. 阶段 3（稳态阶段）。 在第 3 阶段，替扎尼定和美沙酮的药代动力学和药效学将在 efavirenz 600 mg/天慢性给药 16 天后确定。

第 20 天（红十字国际委员会第二次住院过夜）：

在第 20 天（住院），受试者将被要求在禁食过夜后于早上 7 点左右到达红十字国际委员会住院部。 在进入红十字国际委员会的前一天晚上 11 点之后，受试者将被要求除水外不得进食任何东西。 将进行尿妊娠试验（如果是女性），尿妊娠试验必须为阴性。 然后，将无菌留置静脉导管插入一只手臂进行血液采集。 将获得给药前（基线）血液和尿液样本、生命体征如血压（收缩压和舒张压以及心脏/脉搏率）、呼吸率、口腔温度、呼吸率和 EKG 记录。 然后，受试者将在早上用 250 毫升水接受依非韦伦（600 毫克口服）和替扎尼定（口服 4 毫克）和美沙酮（10 毫克）。 所有其他后续程序，包括替扎尼定和美沙酮血浆和尿液取样、药代动力学和药效学测定，将完全按照第 1 阶段（第 1 天）中的描述进行。 收集的相同样本也将用于量化依非韦伦和代谢物。 受试者将在服用美沙酮和替扎尼定后 2 小时和 4 小时后享用标准早餐，之后可自由进食和饮水。

第 21 天（红十字国际委员会住院）：

在完成 24 小时血液和尿液采样以及心电图、血压和生命体征测量后（第 21 天），静脉导管（小的、柔性的、塑料管）将被移除，然后受试者将从红十字国际委员会的住院门诊出院并建议在第 22 天和第 23 天的上午返回红十字国际委员会门诊。

第 22 天（门诊）：

在服用替扎尼定和美沙酮后的第 22 天（48 小时）上午，受试者将来红十字国际委员会进行短暂探视（约 30 分钟），通过针头直接穿刺静脉抽血（约 7 毫升或 1.5 茶匙）其中一只手臂。

第 23 天（门诊）：

在服用替扎尼定和美沙酮后第 23 天（72 小时）的早晨，受试者将到红十字国际委员会进行短暂探视（约 30 分钟），通过针头直接穿刺静脉抽血（约 7 毫升或 1.5 茶匙）其中一只手臂。 在第 23 天，将要求受试者将装有家用药物的瓶子空着或带上任何剩余的依非韦伦药丸以及研究日记。 第 23 天，在 72 小时抽血后，标志着整个研究的结束，受试者将出院回家。 第 23 天将标志着整个研究的完成，受试者将在 72 小时的血液样本和健康评估后退出研究。