Interaktion mellem CYP2B6-genotype og Efavirenz Methadon og Tizanidin PK

Dette er et åbent, to-perioders, fast sekvensstudie i raske frivillige, genotypet for CYP2B6-allel (*6 og *18), der undersøger metabolismen, farmakokinetikken (PK) og farmakodynamikken (PD) af en enkelt oral dosis tizanidin og metadon før og efter oral forbehandling med 600 mg/dag efavirenz i 16 dage. Tilmeldingsmål vil være normale metabolisatorer (N=20, CYP2B6*1/*1), mellemmetabolisatorer (N=20, CYP2B6*1/*6 og *1/*18) og dårlige metabolisatorer (N=20, CYP2B6*6 /*6; *18/*18 og *6/*18).

Tidsplan for vurdering:

A. FASE 1 (KONTROLFASE): Tizanidin og metadons farmakokinetik og farmakodynamik vil blive bestemt ved baseline.

Dag 1 (1. indlagte ICRC-overnatning).

Berettigede frivillige, der opfylder alle inklusions- og eksklusionskriterier, vil blive anmodet om at ankomme om morgenen (ca. kl. 7) til ICRC på den første studiedag (dag 1) efter en faste natten over. Om aftenen før den indlagte ICRC-undersøgelsesdag (dag 1) er det vigtigt, at forsøgspersonerne ikke har noget at spise eller drikke efter kl. 23.00 undtagen vand. Hvis en kvindelig frivillig, vil der blive udført en uringraviditetstest. Denne test skal være negativ (ikke gravid) for at deltage i undersøgelsen. Et sterilt indlagt intravenøst ​​kateter (lille, fleksibelt plastikrør) vil blive indsat i en vene i den ene arm til blodopsamling. En læge vil være tilgængelig for konsultation. Præ-dosis (baseline) blod (ca. 7 ml blod eller ca. 1,5 tsk) og urinprøver, vitale tegn såsom blodtryk (systolisk og diastolisk blodtryk og hjerte/pulsfrekvens), respirationsfrekvens, oral temperatur, vejrtrækningsfrekvens og EKG-optagelser vil blive indhentet.

Forsøgspersonerne vil derefter modtage en enkelt dosis tizanidin (4 mg) og en enkelt dosis metadon (10 mg) på tom mave gennem munden med 250 ml drikkevand. Blodprøver (~7 ml) vil blive udtaget i EDTA-holdige rør efter 20 og 40 minutter og 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 og 24 timer efter administration af tizanidin og metadon mens han var på ICRC. For at måle tizanidins farmakodynamiske virkninger vil blodtrykket (systolisk og diastolisk blodtryk og hjertefrekvens) blive målt to gange fra forsøgspersonernes underarm i siddende stilling med blodtryksmåler umiddelbart efter hver blodprøve. EKG vil blive monitoreret 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer efter tizanidin og metadon administration. Al urin tømt i løbet af 24 timer efter lægemiddeladministration vil blive opsamlet i to fraktioner i urinkander (0 til 12 timer og 12 til 24 timer); al urin tømt 0-12 timer i den ene beholder og al urin tømt 12-24 timer i den anden beholder. Plasma vil blive adskilt ved centrifugering inden for 30 minutter. Urinvolumen i hver fraktion vil blive registreret, og to 10 ml alikvoter hver vil blive tilbageholdt fra hver fraktion. Plasma- og urinalikvoter vil blive opbevaret ved -80°C indtil analyse. Forsøgspersonerne vil modtage en standard morgenmad 2 timer og frokost 4 timer efter administration af metadon og tizanidin, og gratis adgang til mad og vand derefter. Forsøgspersoner vil blive bedt om straks at rapportere om eventuelle usædvanlige følelser.

Dag 2 (indlæggelse ICRC):

Efter 24-timers blod- og urinprøvetagning og målinger af EKG, blodtryk og vitale tegn (dag 2), vil det intravenøse kateter (lille, fleksible plastikslange) blive fjernet, og derefter vil forsøgspersoner blive udskrevet fra ICRC's døgnklinik. med rådet om at komme tilbage til ICRC ambulatorium om morgenen dag 3 og dag 4.

Dag 3 (ambulant besøg):

Om morgenen dag 3 (48 timer) efter indgivelse af tizanidin og metadon, vil forsøgspersonerne komme til ICRC for et kort besøg (ca. 30 minutter) for at tage blod (ca. 7 ml eller 1,5 teskefulde) ved direkte nålepunktur af en vene i en af ​​armene.

Dag 4 (ambulant besøg):

Om morgenen dag 4 (72 timer) efter administration af tizanidin og metadon vil forsøgspersonerne komme til ICRC for et kort besøg (ca. 30 minutter) for at udtage blod (ca. 7 ml eller 1,5 teskefulde) ved direkte nålepunktur af en vene i en af ​​armene.

Efter blodprøvetagningen på dag 4 får forsøgspersonerne følgende med hjem:

1. en forsyning af undersøgelsesmedicinen, efavirenz, som forsøgspersoner kan begynde at tage derhjemme fra samme aften og fortsætte i 16 på hinanden følgende dage (600 mg/dag) pr. instrueret.
2. en dagbog vil blive givet til forsøgspersonerne med hjem for at registrere den tid, forsøgspersonerne tog efavirenz hver aften og eventuelle bivirkninger, de måtte opleve.

B. FASE 2 (EFAVIRENZ BEHANDLINGSFASE)

Dag 4 til dag 19 (hjemme):

Efter 72-timers blodprøvetagning i periode 1 (dag 4) vil forsøgspersonerne få en forsyning af efavirenz med hjem. Fra dag 4 vil forsøgspersonerne blive bedt om at tage 600 mg efavirenz oralt én gang dagligt hver aften 2 timer før eller 2 timer efter en middag i 16 på hinanden følgende dage (dag 4 til dag 19). Det er vigtigt, at frivillige tager undersøgelsesmedicinen omtrent samme tid hver aften. Det er nødvendigt at tage efavirenz om aftenen for at reducere efavirenz-medierede CNS-bivirkninger. Da efavirenz har en lang halveringstid (~76 timer efter enkeltdosis og ~50 ved steady state), kræves der i alt 16 dages efavirenz-behandling for at opnå steady-state plasmakoncentrationer af efavirenz og næsten steady-state autoinduktion af metabolisme . I tilfælde af at forsøgspersoner går glip af en dosis, er det meget vigtigt, at de kontakter forskningskoordinatoren for yderligere instruktioner. Derudover vil forsøgspersonerne modtage en dagbog for at registrere tidspunktet for medicinen blev taget og for at registrere CNS-symptomer og eventuelle andre følelser eller bivirkninger oplevet under undersøgelsen. Forsøgspersonerne vil blive bedt om at overholde diætrestriktioner under hele undersøgelsen. Mindre omlægninger (+/- 2 dage) af forsøgspersonens faste indlæggelse/ambulant besøg er tilladt, herunder justering af mængden af ​​undersøgelsesmedicin (op til 2 doser mindre eller op til 2 doser mere), der skal gives før forsøgspersonens andet døgnbesøg.

C. FASE 3 (STEADY STATE FASE). I fase 3 vil tizanidin og metadons farmakokinetik og farmakodynamik blive bestemt efter kronisk dosering med efavirenz 600 mg/dag i 16 dage).

Dag 20 (anden indlagte ICRC-overnatning):

På dag 20 (indlæggelsesophold) vil forsøgspersoner blive bedt om at ankomme til ICRC's indlagte patient ca. kl. 7 efter nattens faste. Efter kl. 23.00 natten før optagelse i ICRC vil forsøgspersonerne blive bedt om ikke at spise andet end vand. En uringraviditetstest (hvis kvinde) vil blive udtaget, og uringraviditetstesten skal være negativ. Derefter indsættes et sterilt intravenøst ​​kateter i den ene arm til blodopsamling. Præ-dosis (baseline) blod- og urinprøver, vitale tegn såsom blodtryk (systolisk og diastolisk blodtryk og hjerte/pulsfrekvens), respirationsfrekvens, oral temperatur, vejrtrækningsfrekvens og EKG-registreringer vil blive opnået. Derefter vil forsøgspersoner modtage efavirenz (600 mg PO) med tizanidin (4 mg gennem munden) og metadon (10 mg) om morgenen med 250 ml vand. Alle andre efterfølgende procedurer, herunder tizanidin og metadon plasma- og urinprøvetagning, farmakokinetik og farmakodynamiske bestemmelser vil blive foretaget nøjagtigt som beskrevet i FASE 1 (dag 1). De samme prøver, der indsamles, vil også blive brugt til at kvantificere efavirenz og metabolitter. Forsøgspersonerne vil modtage en standard morgenmad 2 timer og frokost 4 timer efter administration af metadon og tizanidin, og gratis adgang til mad og vand derefter.

Dag 21 (indlæggelse ICRC):

Efter 24-timers blod- og urinprøvetagning og målinger af EKG, blodtryk og vitale tegn (dag 21), vil det intravenøse kateter (lille, fleksible plastikslange) blive fjernet, og derefter vil forsøgspersoner blive udskrevet fra ICRC's døgnklinik. med rådet om at komme tilbage til ICRC ambulatorium om morgenen dag 22 og dag 23.

Dag 22 (ambulant besøg):

Om morgenen dag 22 (48 timer) efter indgivelse af tizanidin og metadon, vil forsøgspersonerne komme til ICRC for et kort besøg (ca. 30 minutter) for at tage blod (ca. 7 ml eller 1,5 tsk) ved direkte nålepunktur af en vene i en af ​​armene.

Dag 23 (ambulant besøg):

Om morgenen dag 23 (72 timer) efter indgivelse af tizanidin og metadon, vil forsøgspersonerne komme til ICRC for et kort besøg (ca. 30 minutter) for at tage blod (ca. 7 ml eller 1,5 teskefulde) ved direkte nålepunktur af en vene i en af ​​armene. På dag 23 vil forsøgspersonerne blive bedt om at medbringe flasken med hjemmemedicin enten tom eller med eventuelle resterende efavirenz-piller samt studiedagbog med dem. Dag 23, efter 72-timers blodprøvetagning, markerer afslutningen på hele undersøgelsen, og forsøgspersoner vil blive udskrevet hjem. Dag 23 vil markere afslutningen af ​​hele undersøgelsen, og forsøgspersoner vil blive udskrevet fra undersøgelsen efter 72-timers blodprøve og helbredsvurdering.