Wechselwirkung von CYP2B6-Genotyp und Efavirenz Methadon und Tizanidin PK
Wirkung von CYP2B6-Genotyp und Efavirenz auf die Disposition und Pharmakodynamik von Methadon und Tizanidin bei gesunden Freiwilligen
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Dies ist eine Open-Label-Studie mit zwei Perioden und fester Sequenz an gesunden Freiwilligen, die für das CYP2B6-Allel (*6 und *18) genotypisiert wurden, um den Metabolismus, die Pharmakokinetik (PK) und die Pharmakodynamik (PD) einer oralen Einzeldosis von Tizanidin und Methadon zuvor zu untersuchen und nach oraler Vorbehandlung mit 600 mg/Tag Efavirenz für 16 Tage. Aufnahmeziele sind normale Metabolisierer (N=20, CYP2B6*1/*1), intermediäre Metabolisierer (N=20, CYP2B6*1/*6 und *1/*18) und langsame Metabolisierer (N=20, CYP2B6*6). /*6; *18/*18 und *6/*18).
Zeitplan der Bewertung:
A. PHASE 1 (KONTROLLPHASE): Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Tizanidin und Methadon werden zu Studienbeginn bestimmt.
Tag 1 (1. stationäre IKRK-Übernachtung).
Geeignete Freiwillige, die alle Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden gebeten, am ersten Studientag (Tag 1) nach einer nächtlichen Fastenzeit morgens (ca. 7:00 Uhr) beim IKRK einzutreffen. Am Abend vor dem stationären IKRK-Studientag (Tag 1) ist es wichtig, dass die Probanden nach 23 Uhr außer Wasser nichts zu essen oder zu trinken haben. Bei einer weiblichen Freiwilligen wird ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Dieser Test muss negativ (nicht schwanger) sein, um an der Studie teilnehmen zu können. Ein steriler intravenöser Verweilkatheter (kleiner, flexibler Kunststoffschlauch) wird zur Blutentnahme in eine Vene an einem Arm eingeführt. Ein Arzt steht zur Beratung zur Verfügung. Blut- (ca. 7 ml Blut oder ca. 1,5 Teelöffel) und Urinproben vor der Dosierung (Basislinie), Vitalzeichen wie Blutdruck (systolischer und diastolischer Blutdruck und Herz-/Pulsfrequenz), Atemfrequenz, orale Temperatur, Atemfrequenz und EKG-Aufzeichnungen werden erhalten.
Die Probanden erhalten dann eine Einzeldosis Tizanidin (4 mg) und eine Einzeldosis Methadon (10 mg) auf nüchternen Magen oral mit 250 ml Trinkwasser. Blutproben (~7 ml) werden 20 und 40 Minuten und 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 und 24 Stunden nach der Verabreichung von Tizanidin und Methadon in EDTA-haltige Röhrchen gezogen während er beim IKRK war. Um die pharmakodynamischen Wirkungen von Tizanidin zu messen, wird der Blutdruck (systolischer und diastolischer Blutdruck und Herzfrequenz) unmittelbar nach jeder Blutprobe zweimal am Unterarm der Probanden in sitzender Position mit einem Blutdruckmessgerät gemessen. Das EKG wird 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung von Tizanidin und Methadon überwacht. Der gesamte Urin, der während der 24 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels ausgeschieden wird, wird in zwei Fraktionen in Urinbehältern gesammelt (0 bis 12 Stunden und 12 bis 24 Stunden); der gesamte Urin, der nach 0–12 Stunden entleert wurde, in einen Behälter und der gesamte Urin, der nach 12–24 Stunden entleert wurde, in den anderen Behälter. Das Plasma wird innerhalb von 30 Minuten durch Zentrifugation abgetrennt. Das Urinvolumen in jeder Fraktion wird aufgezeichnet und von jeder Fraktion werden jeweils zwei 10-ml-Aliquots zurückbehalten. Plasma- und Urinaliquots werden bis zur Analyse bei -80 °C gelagert. Die Probanden erhalten 2 Stunden nach der Verabreichung von Methadon und Tizanidin ein Standardfrühstück und 4 Stunden ein Mittagessen sowie danach freien Zugang zu Nahrung und Wasser. Die Probanden werden aufgefordert, ungewöhnliche Gefühle unverzüglich zu melden.
Tag 2 (stationäres IKRK):
Nach der 24-stündigen Blut- und Urinentnahme und den Messungen von EKG, Blutdruck und Vitalfunktionen (Tag 2) wird der intravenöse Katheter (kleiner, flexibler Plastikschlauch) entfernt und die Probanden werden aus der stationären Klinik des IKRK entlassen mit dem Rat, am Morgen von Tag 3 und Tag 4 in die IKRK-Ambulanz zurückzukehren.
Tag 3 (ambulanter Besuch):
Am Morgen von Tag 3 (48 Stunden) nach der Verabreichung von Tizanidin und Methadon kommen die Probanden für einen kurzen Besuch (etwa 30 Minuten) zum IKRK, um Blut (etwa 7 ml oder 1,5 Teelöffel) durch direkte Nadelpunktion einer Vene zu entnehmen einer der Arme.
Tag 4 (ambulanter Besuch):
Am Morgen von Tag 4 (72 Stunden) nach der Verabreichung von Tizanidin und Methadon kommen die Probanden für einen kurzen Besuch (etwa 30 Minuten) zum IKRK, um Blut (etwa 7 ml oder 1,5 Teelöffel) durch direkte Nadelpunktion einer Vene zu entnehmen einer der Arme.
Nach der Blutentnahme an Tag 4 erhalten die Probanden Folgendes mit nach Hause:
- eine Lieferung des Studienmedikaments Efavirenz, damit die Probanden ab diesem Abend mit der Einnahme zu Hause beginnen und 16 aufeinanderfolgende Tage (600 mg/Tag) pro Anweisung fortsetzen können.
- Die Probanden erhalten ein Tagebuch, das sie mit nach Hause nehmen können, um aufzuzeichnen, wie lange die Probanden jeden Abend Efavirenz eingenommen haben und welche Nebenwirkungen bei ihnen auftreten können.
B. PHASE 2 (EFAVIRENZ-BEHANDLUNGSPHASE)
Tag 4 bis Tag 19 (Heim):
Nach der 72-stündigen Blutentnahme für Periode 1 (Tag 4) erhalten die Probanden einen Vorrat an Efavirenz zum Mitnehmen. Ab Tag 4 werden die Probanden gebeten, an 16 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag 4 bis Tag 19) jeden Abend 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach dem Abendessen 600 mg Efavirenz oral einzunehmen. Es ist wichtig, dass die Freiwilligen die Studienmedikation jeden Abend ungefähr zur gleichen Zeit einnehmen. Die Einnahme von Efavirenz am Abend ist erforderlich, um die durch Efavirenz vermittelten ZNS-Nebenwirkungen zu reduzieren. Da Efavirenz eine lange Halbwertszeit hat (∼76 Stunden nach Einzeldosis und ∼50 Stunden im Steady State), ist eine Efavirenz-Behandlung von insgesamt 16 Tagen erforderlich, um Steady-State-Plasmakonzentrationen von Efavirenz und nahezu eine Steady-State-Autoinduktion des Metabolismus zu erreichen . Falls die Probanden eine Dosis vergessen haben, ist es sehr wichtig, dass sie sich für weitere Anweisungen an den Forschungskoordinator wenden. Darüber hinaus erhalten die Probanden ein Tagebuch, um den Zeitpunkt der Einnahme des Medikaments und ZNS-Symptome sowie alle anderen während der Studie aufgetretenen Gefühle oder Nebenwirkungen aufzuzeichnen. Die Probanden werden aufgefordert, sich während der gesamten Studie an diätetische Einschränkungen zu halten. Geringfügige Verschiebungen (+/- 2 Tage) der festen stationären/ambulanten Besuche des Probanden sind zulässig, einschließlich der Anpassung der Menge der Studienmedikation (bis zu 2 Dosen weniger oder bis zu 2 Dosen mehr), die vor dem zweiten stationären Besuch des Probanden verabreicht werden soll.
C. PHASE 3 (STEADY-STATE-PHASE). In Phase 3 werden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Tizanidin und Methadon nach chronischer Gabe von Efavirenz 600 mg/Tag für 16 Tage bestimmt.
Tag 20 (zweite stationäre IKRK-Übernachtung):
Am Tag 20 (stationärer Aufenthalt) werden die Probanden gebeten, nach dem Fasten über Nacht gegen 7 Uhr am stationären IKRK einzutreffen. Nach 23:00 Uhr in der Nacht vor der Aufnahme in das IKRK werden die Probanden aufgefordert, nichts außer Wasser zu essen. Ein Urin-Schwangerschaftstest (falls weiblich) wird durchgeführt, und der Urin-Schwangerschaftstest muss negativ sein. Dann wird ein steriler intravenöser Verweilkatheter zur Blutentnahme in einen Arm eingeführt. Es werden Blut- und Urinproben vor der Dosierung (Basislinie), Vitalfunktionen wie Blutdruck (systolischer und diastolischer Blutdruck und Herz-/Pulsfrequenz), Atemfrequenz, Mundtemperatur, Atemfrequenz und EKG-Aufzeichnungen erhalten. Dann erhalten die Probanden morgens Efavirenz (600 mg p.o.) mit Tizanidin (4 mg oral) und Methadon (10 mg) mit 250 ml Wasser. Alle anderen nachfolgenden Verfahren, einschließlich Tizanidin- und Methadon-Plasma- und Urinproben, pharmakokinetische und pharmakodynamische Bestimmungen werden genau wie in PHASE 1 (Tag 1) beschrieben durchgeführt. Dieselben entnommenen Proben werden auch zur Quantifizierung von Efavirenz und Metaboliten verwendet. Die Probanden erhalten 2 Stunden nach der Verabreichung von Methadon und Tizanidin ein Standardfrühstück und 4 Stunden ein Mittagessen sowie danach freien Zugang zu Nahrung und Wasser.
Tag 21 (stationäres IKRK):
Nach der 24-stündigen Blut- und Urinentnahme und den Messungen von EKG, Blutdruck und Vitalfunktionen (Tag 21) wird der intravenöse Katheter (kleiner, flexibler Plastikschlauch) entfernt und die Probanden werden aus der IKRK-Station entlassen mit dem Rat, am Morgen des 22. und 23. Tages in die IKRK-Ambulanz zurückzukehren.
Tag 22 (ambulanter Besuch):
Am Morgen des 22. Tages (48 Stunden) nach der Verabreichung von Tizanidin und Methadon kommen die Probanden für einen kurzen Besuch (etwa 30 Minuten) zum IKRK, um Blut (etwa 7 ml oder 1,5 Teelöffel) durch direkte Nadelpunktion einer Vene zu entnehmen einer der Arme.
Tag 23 (ambulanter Besuch):
Am Morgen des 23. Tages (72 Stunden) nach der Verabreichung von Tizanidin und Methadon kommen die Probanden für einen kurzen Besuch (etwa 30 Minuten) zum IKRK, um Blut (etwa 7 ml oder 1,5 Teelöffel) durch direkte Nadelpunktion einer Vene zu entnehmen einer der Arme. An Tag 23 werden die Probanden gebeten, die Flasche mit den Medikamenten entweder leer oder mit übrig gebliebenen Efavirenz-Pillen sowie das Studientagebuch mit nach Hause zu bringen. Tag 23, nach der 72-stündigen Blutentnahme, markiert das Ende der gesamten Studie und die Probanden werden nach Hause entlassen. Tag 23 markiert den Abschluss der gesamten Studie und die Probanden werden nach der 72-stündigen Blutentnahme und Gesundheitsbewertung aus der Studie entlassen.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Frühphase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Zeruesenay Desta, PhD
- Telefonnummer: 3172742823
- E-Mail: zdesta@iu.edu
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Abi Colwell
- Telefonnummer: 317-274-2715
- E-Mail: abcolwel@iu.edu
Studienorte
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Vereinigte Staaten, 46202
- Rekrutierung
- Indiana University School of Medicine
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Kontakt:
- Zeruesenay Desta, PhD
- Telefonnummer: 3172742823
- E-Mail: zdesta@iu.edu
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Kontakt:
- Abi Colwell
- Telefonnummer: 317-274-2715
- E-Mail: abcolwel@iu.edu
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Probanden werden in die Studie aufgenommen, wenn sie:
- sind männliche und weibliche (ca. 1:1) Freiwillige im Alter zwischen 18 und 65 Jahren
- als gesund ohne signifikanten medizinischen Zustand beurteilt werden, wie durch eine Screening-Sitzung vor der Registrierung bestimmt und entschieden, die Anamnese, Labortests wie Blut- und Urintests, Vitalfunktionen und eine elektrische Aufzeichnung des Herzschlags (Elektrokardiogramm, EKG) umfasst. Das Screening vor der Einschreibung wird frühestens sechs Wochen vor Studienbeginn durchgeführt.
- in der Lage und bereit sind, die Studienmedikationsbeschränkungen zwei Wochen vor Beginn der Studie und während der Durchführung der gesamten Studie einzuhalten. Dazu gehört der Verzicht auf die Einnahme von verschreibungspflichtigen Medikamenten, rezeptfreien Medikamenten und pflanzlichen, diätetischen und alternativen Nahrungsergänzungsmitteln, die mit dem Stoffwechsel dieser Studienmedikamente mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studie und bis zum Abschluss der Studie interagieren können .
- Nichtraucher oder Personen sind, die bereit sind, mindestens zwei Wochen vor und bis zum Abschluss der Studie auf das Rauchen oder den Konsum von Tabak oder Marihuana zu verzichten.
- bereit sind, die erforderliche Zeit für diese Studie aufzuwenden.
- zu einem der folgenden drei vom Genotyp vorhergesagten Phänotypen von CYP2B6 gehören: normaler Metabolisierer (NM) (*1/*1-Genotyp); intermediärer Metabolisierer (IM) (*1/*6 oder *1/*18 Genotypen) oder langsamer Metabolisierer (PM) (*6/*6, *18/*18 oder *6/*18 Genotypen).
Ausschlusskriterien:
Probanden werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie:
- untergewichtig sind (weniger als 50 kg oder 110 lb. wiegen) oder übergewichtig sind [BMI größer als 32]. Der Body-Mass-Index wird anhand von Größe und Gewicht berechnet, um abzuschätzen, wie viel Körperfett die Probanden haben.
- Laborergebnisse haben, die nicht in einen gesunden Bereich fallen
- eine elektrische Aufzeichnung (Basislinien-EKG-Messwerte) haben, die nach Entscheidung des Studienarztes (Arzt) abnormal sind.
- eine Vorgeschichte von Intoleranz, allergischen Reaktionen (z. B. Hautausschlag) oder anderen Formen von Überempfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente (Efavirenz, Tizanidin oder Methadon) haben.
- Haben Sie einen Hämoglobinwert unterhalb des normalen Bereichs (männlich = 13,2 bis 17 g/dl und weiblich 12 bis 16 g/dl).
- einen positiven Schwangerschaftsurintest (falls weiblich) unmittelbar vor jeder Studie erhalten haben.
- sexuell aktiv sind, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, eine geeignete und wirksame nicht-hormonelle Methode zur Empfängnisverhütung (z. B. Barrieremethoden wie Diaphragmen oder Kondome) anzuwenden, um die Möglichkeit einer Schwangerschaft zu vermeiden
- Nachtschichtarbeiter sind, in diesem Fall kann die Einnahme von Efavirenz ihre Arbeit beeinträchtigen.
- einen signifikanten Gesundheitszustand wie Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen haben
- Vorgeschichte oder aktuelle Anfälle haben, die zu einem Kollaps führen können.
- an einer psychischen Erkrankung (Gehirn) in der Vorgeschichte oder gegenwärtig leiden, wie z. B. Traurigkeit oder Unglück, Verlust des Interesses an normalen Aktivitäten, Sorgen oder Suizidalität (Gedanken oder eine ungewöhnliche Beschäftigung damit, das eigene Leben zu beenden) oder Suizidversuche.
- an gastrointestinalen (Verdauungs-)Störungen wie anhaltendem Durchfall oder Malabsorption leiden, die die Resorption oral verabreichter Arzneimittel beeinträchtigen würden.
- psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte oder aktuelle psychiatrische Störungen wie Depressionen, Angstzustände oder Suizidalität oder Suizidversuche haben, die durch die Teilnahme an der Studie verschlimmert werden können
- eine Vorgeschichte oder aktuelle HIV-Infektion haben oder einen Lebensstil haben, der sie einem höheren Risiko aussetzt, sich mit HIV zu infizieren (z. B. Drogenmissbrauch, übermäßiger Alkoholkonsum und mehrere Sexualpartner).
- zwei Wochen vor der Studie regelmäßig mehr als 2 alkoholische Getränke pro Tag zu sich nehmen und nicht bereit sind, alkoholische Getränke während der Studie einzustellen
- nicht bereit oder nicht in der Lage, die Einnahme von Missbrauchsdrogen, einschließlich Tabakprodukten oder Marihuana, zwei Wochen vor und während des gesamten Studienzeitraums einzustellen
- einen systolischen Blutdruck von weniger als 70 mmHg haben, was die Patienten einem hohen Risiko für eine durch Tizanidin induzierte Hypotonie aussetzen kann
- innerhalb der letzten zwei Monate an einer Forschungsstudie mit intensiver Blutentnahme teilgenommen oder Blut gespendet haben.
- verschreibungspflichtige Medikamente, rezeptfreie Medikamente, Kräuter- oder Nahrungsergänzungsmittel und alternative Medikamente einnehmen, die den Metabolismus der Studienmedikamente beeinträchtigen können (z. B. Inhibitoren oder Induktoren von CYP2B6 oder CYP1A2), und nicht in der Lage oder bereit sind, die Einnahme dieser Medikamente zu beenden Medikamente zwei Wochen vor und während des gesamten Studienzeitraums.
- Mitarbeiter oder Studenten unter der Aufsicht eines der Studienleiter sind.
- kann kein gutes Verständnis dieser Studie einschließlich der Risiken und Anforderungen angeben
- nicht in der Lage sind, die Regeln dieser Studie zu befolgen.
- die für diese Studie geforderte Zeit nicht aufbringen können oder wollen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Grundlinie (Kontrolle)
Jeder CYP2B6 normaler Metabolisierer (NM) (*1/*1), intermediärer Metabolisierer (IM) (*1/*6) und langsamer Metabolisierer (PM) (*6/*6, *6/*18 oder *18 /*18)-Gruppe erhält eine Einzeldosis Methadon (10 mg) und eine Einzeldosis Tizanidin (4 mg) oral gleichzeitig zu Studienbeginn (Kontrolle).
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Jeder vorhergesagte Phänotyp des CYP2B6-Genotyps erhält oral Methadon (10 mg) und Tizanidin (4 mg) zu Studienbeginn (Kontrolle)
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Experimental: Efavirenz (Behandlung)
Jeder normale CYP2B6-Metabolisierer (NM) (*1/*1), intermediärer Metabolisierer (IM) (*1/*6) und schlechter Metabolisierer (PM) (*6/*6, *6/*18 oder *18). /*18)-Gruppe wird nach einer 16-tägigen oralen Behandlung mit 600 mg/Tag Efavirenz gleichzeitig eine Einzeldosis Methadon (10 mg) und eine Einzeldosis Tizanidin (4 mg) oral verabreicht
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Jeder für den CYP2B6-Genotyp vorhergesagte Phänotyp erhält Methadon (10 mg) und Tizanidin (4 mg) oral nach Vorbehandlung mit Efavirenz (600 mg p.o. für 16 Tage).
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Ausmaß der Wirkungen des CYP2B6-Genotyps und Mehrfachdosen von Efavirenz auf: 1) stereoselektive Disposition von Methadon; und 2) Disposition und Pharmakodynamik von Tizanidin
Zeitfenster: Die Methadon- und Tizanidin-Plasmakonzentrationen (0-72 Stunden) werden vor (Kontrolle) und nach einer 16-tägigen Vorbehandlung mit Efavirenz (600 mg/Tag) bestimmt und die AUC0-∞ wird geschätzt.
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Die Methadon- und Tizanidin-Plasmakonzentrationen (0-72 Stunden) werden vor (Kontrolle) und nach einer 16-tägigen Vorbehandlung mit Efavirenz (600 mg/Tag) bestimmt und die AUC0-∞ wird geschätzt.
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 17726
- R35GM145383 (US NIH Stipendium/Vertrag)
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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