CYP2B6 유전자형과 Efavirenz Methadone 및 Tizanidine PK의 상호작용

이것은 CYP2B6 대립유전자(*6 및 *18)에 대해 유전형이 분석된 건강한 지원자를 대상으로 공개 라벨, 2개 기간 고정 시퀀스 연구로, 이전에 티자니딘 및 메타돈 단일 경구 투여량의 대사, 약동학(PK) 및 약력학(PD)을 조사했습니다. 16일 동안 600 mg/day efavirenz로 경구 전처리 후. 등록 대상은 정상 대사자(N=20, CYP2B6*1/*1), 중간 대사자(N=20, CYP2B6*1/*6 및 *1/*18) 및 불량 대사자(N=20, CYP2B6*6)입니다. /*6; *18/*18 및 *6/*18).

평가 일정:

A. 1단계(제어 단계): 티자니딘 및 메타돈 약동학 및 약력학이 기준선에서 결정될 것입니다.

1일차(첫 번째 ICRC 입원환자 1박).

모든 포함 및 제외 기준을 충족하는 적격 자원봉사자는 하룻밤 금식 후 첫 연구일(1일) 아침(오전 7시경)에 ICRC에 도착해야 합니다. ICRC 입원 연구일(1일차) 전날 저녁 피험자는 밤 11시 이후에는 물 외에는 아무 것도 먹거나 마시지 않는 것이 중요합니다. 여성 지원자의 경우 소변 임신 검사를 실시합니다. 연구에 참여하려면 이 검사가 음성(임신 아님)이어야 합니다. 채혈을 위해 멸균 유치 정맥 카테터(작고 유연한 플라스틱 튜브)를 한쪽 팔의 정맥에 삽입합니다. 의사가 상담할 수 있습니다. 투여 전(기준선) 혈액(약 7mL 혈액 또는 약 1.5티스푼) 및 소변 샘플, 혈압(수축기 및 확장기 혈압 및 심장/맥박수), 호흡수, 구강 온도, 호흡수 및 EKG 기록을 얻을 것입니다.

피험자는 250ml 식수와 함께 입으로 공복에 단일 용량의 티자니딘(4mg)과 단일 용량의 메타돈(10mg)을 받게 됩니다. 티자니딘 및 메타돈 투여 후 20분 및 40분 및 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 및 24시간에 혈액 샘플(~7ml)을 EDTA 함유 튜브로 채취합니다. ICRC에 있는 동안. 티자니딘 약력학적 효과를 측정하기 위해, 혈압(수축기 및 이완기 혈압 및 심박수)은 각각의 혈액 샘플 직후에 혈압 모니터와 함께 앉은 자세에서 피험자의 팔뚝으로부터 2회 측정될 것이다. 티자니딘 및 메타돈 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 및 24시간에 EKG를 모니터링할 것이다. 약물 투여 후 24시간 동안 배출된 모든 소변은 소변 용기(0~12시간 및 12~24시간)에 두 부분으로 수집됩니다. 한 용기에서는 모든 소변이 0-12시간 동안 배뇨되었고 다른 용기에서는 모든 소변이 12-24시간 동안 배뇨되었습니다. 혈장은 30분 이내에 원심분리로 분리됩니다. 각 분획의 소변량을 기록하고 각 분획에서 각각 10ml 분취량 2개를 남깁니다. 혈장 및 소변 분취량은 분석할 때까지 -80°C에서 보관됩니다. 대상체는 메타돈 및 티자니딘 투여 후 표준 아침 2시간 및 점심 4시간을 받게 되며, 그 이후에는 음식과 물을 무료로 이용할 수 있습니다. 피험자는 비정상적인 감정을 즉시 보고해야 합니다.

2일차(ICRC 입원환자):

24시간 혈액 및 소변 검체 채취 및 심전도, 혈압, 바이탈 사인 측정(2일차) 후 정맥 카테터(작고 유연한 플라스틱 튜브)를 제거한 후 피험자를 ICRC 입원 환자 클리닉에서 퇴원시킵니다. 3일차와 4일차 아침에 ICRC 외래진료소로 돌아오라는 조언과 함께.

3일차(외래 방문):

티자니딘 및 메타돈 투여 후 3일차(48시간) 아침에 피험자는 짧은 방문(약 30분) 동안 ICRC를 방문하여 정맥을 직접 바늘로 천자하여 혈액(약 7ml 또는 1.5티스푼)을 채혈합니다. 팔 중 하나.

4일차(외래 방문):

티자니딘 및 메타돈 투여 후 4일째(72시간) 아침에 피험자는 짧은 방문(약 30분) 동안 ICRC를 방문하여 정맥을 직접 바늘로 천자하여 혈액(약 7ml 또는 1.5티스푼)을 채혈합니다. 팔 중 하나.

4일째에 혈액을 채취한 후 피험자는 집에 가져갈 다음을 제공합니다.

1. 피험자가 그날 저녁부터 집에서 복용을 시작하고 지시에 따라 연속 16일(600mg/일) 동안 계속하기 위한 연구 약물인 에파비렌즈의 공급.
2. 피험자가 매일 저녁 에파비렌즈를 복용한 시간과 그들이 경험할 수 있는 부작용을 기록하기 위해 집으로 가져갈 일기를 피험자에게 제공합니다.

B. 2단계(EFAVIRENZ 치료 단계)

4일차 ~ 19일차(홈):

기간 1(4일) 동안 72시간 채혈 후 피험자는 집으로 가져갈 수 있는 에파비렌즈 공급을 받게 됩니다. 4일째부터 피험자는 연속 16일(4일에서 19일) 동안 저녁 식사 2시간 전 또는 2시간 후에 매일 저녁 1일 1회 에파비렌즈 600mg을 경구 복용해야 합니다. 지원자가 매일 저녁 거의 같은 시간에 연구 약물을 복용하는 것이 중요합니다. efavirenz 매개 CNS 부작용을 줄이기 위해서는 저녁에 efavirenz를 복용해야 합니다. 에파비렌즈는 반감기가 길기 때문에(1회 투여 후 ~76시간, 정상 상태에서 ~50시간), 에파비렌즈의 정상 상태 혈장 농도 및 거의 정상 상태에 가까운 대사 자동 유도를 달성하려면 총 16일의 에파비렌즈 치료가 필요합니다. . 피험자가 복용량을 놓친 경우 추가 지침을 위해 연구 코디네이터에게 연락하는 것이 매우 중요합니다. 또한 피험자는 약물 복용 시간을 기록하고 CNS 증상 및 연구 중에 경험한 기타 감정이나 부작용을 기록하는 일기를 받게 됩니다. 피험자는 연구 내내 식이 제한을 준수하도록 요청받을 것입니다. 피험자의 두 번째 입원 방문 전에 제공되는 연구 약물의 양(최대 2회 용량 이하 또는 최대 2회 이상)을 조정하는 것을 포함하여 대상자의 고정된 입원 환자/외래 환자 방문의 일정 변경(+/- 2일)이 허용됩니다.

C. 3단계(정상 상태 단계). 3상에서 티자니딘 및 메타돈의 약동학 및 약력학은 16일 동안 에파비렌즈 600mg/일을 만성 투여한 후 결정됩니다.

20일차(두 번째 ICRC 입원환자 1박):

20일(입원)에 피험자는 하룻밤 금식 후 약 오전 7시에 ICRC 입원 환자에게 도착해야 합니다. ICRC 입장 전날 밤 11시 이후에는 피험자들에게 물 외에는 아무것도 먹지 않도록 요청합니다. 소변 임신 검사(여성인 경우)를 시행하고 소변 임신 검사는 음성이어야 합니다. 그런 다음 채혈을 위해 한쪽 팔에 무균 유치 정맥 카테터를 삽입합니다. 투약 전(기준선) 혈액 및 소변 샘플, 혈압(수축기 및 이완기 혈압 및 심장/맥박수), 호흡수, 구강 온도, 호흡수 및 EKG 기록과 같은 활력 징후를 얻을 것입니다. 그런 다음 피험자는 아침에 물 250ml와 함께 티자니딘(입으로 4mg) 및 메타돈(10mg)과 함께 efavirenz(600mg PO)를 투여받습니다. 티자니딘 및 메타돈 혈장 및 소변 샘플링, 약동학 및 약력학 측정을 포함한 다른 모든 후속 절차는 1단계(1일)에 설명된 대로 정확하게 수행됩니다. 수집된 동일한 샘플은 efavirenz 및 대사 산물을 정량화하는 데에도 사용됩니다. 대상체는 메타돈 및 티자니딘 투여 후 표준 아침 2시간 및 점심 4시간을 받게 되며, 그 이후에는 음식과 물을 무료로 이용할 수 있습니다.

21일차(ICRC 입원):

24시간 혈액 및 소변 검체 채취 및 심전도, 혈압 및 바이탈 사인 측정(21일) 후 정맥 카테터(작고 유연한 플라스틱 튜브)를 제거한 다음 피험자는 ICRC 입원 환자 클리닉에서 퇴원합니다. 22일과 23일 오전에 ICRC 외래진료소로 다시 오라는 조언과 함께.

22일차(외래 방문):

티자니딘 및 메타돈 투여 후 22일째(48시간) 아침에 피험자는 짧은 시간(약 30분) 동안 ICRC를 방문하여 정맥을 직접 바늘로 천자하여 혈액(약 7ml 또는 1.5티스푼)을 채혈합니다. 팔 중 하나.

23일차(외래 방문):

티자니딘 및 메타돈 투여 후 23일째(72시간) 아침에 피험자는 짧은 방문(약 30분) 동안 ICRC에 와서 정맥을 직접 바늘로 찔러 채혈(약 7ml 또는 1.5티스푼)합니다. 팔 중 하나. 23일째에 피험자는 비어 있거나 남은 에파비렌즈 알약이 들어 있는 가정용 약병과 연구 일지를 가져와야 합니다. 72시간의 채혈 후 23일째에 전체 연구가 종료되고 피험자는 집으로 퇴원합니다. 23일째는 전체 연구의 완료를 표시하고 피험자는 72시간 혈액 샘플 및 건강 평가 후 연구에서 제외됩니다.