Interaksjon mellom CYP2B6 genotype og Efavirenz Metadon og Tizanidin PK

Dette er en åpen, to-perioders studie med fast sekvens hos friske frivillige genotypet for CYP2B6 allel (*6 og *18) som undersøker metabolismen, farmakokinetikken (PK) og farmakodynamikken (PD) til en enkelt oral dose av tizanidin og metadon før og etter oral forbehandling med 600 mg/dag efavirenz i 16 dager. Registreringsmål vil være normale metabolisatorer (N=20, CYP2B6*1/*1), middels metabolisatorer (N=20, CYP2B6*1/*6 og *1/*18) og dårlige metaboliserere (N=20, CYP2B6*6 /*6; *18/*18 og *6/*18).

Tidsplan for vurdering:

A. FASE 1 (KONTROLLFASE): Tizanidin og metadons farmakokinetikk og farmakodynamikk vil bli bestemt ved baseline.

Dag 1 (1. innlagte ICRC-overnatting).

Kvalifiserte frivillige som oppfyller alle inklusjons- og eksklusjonskriterier vil bli bedt om å ankomme om morgenen (ca. kl. 07.00) til ICRC på den første studiedagen (dag 1) etter faste over natten. På kvelden før ICRC-studiedagen (dag 1) er det viktig at forsøkspersonene ikke har noe å spise eller drikke etter kl. 23.00 bortsett fra vann. Hvis en kvinnelig frivillig, vil en uringraviditetstest bli utført. Denne testen må være negativ (ikke gravid) for å delta i studien. Et sterilt inneliggende intravenøst ​​kateter (liten, fleksibel plastslange) vil bli satt inn i en vene i den ene armen for blodprøvetaking. En lege vil være tilgjengelig for konsultasjon. Pre-dose (grunnlinje) blod (ca. 7 ml blod eller ca. 1,5 ts) og urinprøver, vitale tegn som blodtrykk (systolisk og diastolisk blodtrykk og hjerte/pulsfrekvens), respirasjonsfrekvens, oral temperatur, pustefrekvens, og EKG-opptak vil bli innhentet.

Forsøkspersonene vil deretter få en enkeltdose tizanidin (4 mg) og en enkeltdose metadon (10 mg) på tom mage gjennom munnen med 250 ml drikkevann. Blodprøver (~7 ml) vil bli trukket inn i EDTA-holdige rør etter 20 og 40 minutter og 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 og 24 timer etter administrering av tizanidin og metadon mens han var ved ICRC. For å måle tizanidins farmakodynamiske effekter, vil blodtrykket (systolisk og diastolisk blodtrykk og hjertefrekvens) måles to ganger fra underarmen til forsøkspersonene i sittende stilling med blodtrykksmåler umiddelbart etter hver blodprøve. EKG vil bli overvåket 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer etter administrering av tizanidin og metadon. All urin som tømmes i løpet av 24 timer etter medikamentadministrering vil bli samlet i to fraksjoner i urinkanner (0 til 12 timer og 12 til 24 timer); all urin tømt 0-12 timer i en beholder og all urin tømt 12-24 timer i den andre beholderen. Plasma vil bli separert ved sentrifugering innen 30 minutter. Urinvolum i hver fraksjon vil bli registrert og to 10-ml alikvoter hver vil bli beholdt fra hver fraksjon. Plasma- og urinalikvoter vil bli lagret ved -80°C frem til analyse. Forsøkspersonene vil motta en standard frokost 2 timer og lunsj 4 timer etter administrering av metadon og tizanidin, og fri tilgang til mat og vann deretter. Forsøkspersoner vil bli bedt om å rapportere umiddelbart om uvanlige følelser.

Dag 2 (innlagt ICRC):

Etter 24-timers blod- og urinprøvetaking og målinger av EKG, blodtrykk og vitale tegn (dag 2), vil det intravenøse kateteret (lite, fleksible, plastrør) bli fjernet, og deretter vil forsøkspersonene bli utskrevet fra ICRC døgnklinikk med rådet om å komme tilbake til ICRC poliklinikk om morgenen dag 3 og dag 4.

Dag 3 (poliklinisk besøk):

Om morgenen dag 3 (48 timer) etter administrering av tizanidin og metadon, vil forsøkspersonene komme til ICRC for et kort besøk (ca. 30 minutter) for å ta blod (omtrent 7 ml eller 1,5 teskjeer) ved direkte nålepunktur av en vene i en av armene.

Dag 4 (poliklinisk besøk):

Om morgenen dag 4 (72 timer) etter administrering av tizanidin og metadon, vil forsøkspersonene komme til ICRC for et kort besøk (omtrent 30 minutter) for å ta blod (omtrent 7 ml eller 1,5 teskjeer) ved direkte nålepunktur av en vene i en av armene.

Etter blodprøvetakingen på dag 4 vil forsøkspersonene få følgende med seg hjem:

1. en forsyning av studiemedisinen, efavirenz, som forsøkspersoner kan begynne å ta hjemme fra den kvelden og fortsette i 16 påfølgende dager (600 mg/dag) per instruert.
2. en dagbok vil bli gitt til forsøkspersoner som kan tas med hjem for å registrere tiden forsøkspersonene tok efavirenz hver kveld og eventuelle bivirkninger de måtte oppleve.

B. FASE 2 (EFAVIRENZ BEHANDLINGSFASE)

Dag 4 til dag 19 (hjemme):

Etter 72-timers blodprøvetaking for periode 1 (dag 4), vil forsøkspersonene få tilførsel av efavirenz med hjem. Fra dag 4 vil forsøkspersonene bli bedt om å ta 600 mg efavirenz oralt en gang daglig hver kveld 2 timer før eller 2 timer etter en middag i 16 påfølgende dager (dag 4 til dag 19). Det er viktig at frivillige tar studiemedisinen omtrent samme tid hver kveld. Inntak av efavirenz om kvelden er nødvendig for å redusere efavirenz-medierte CNS-bivirkninger. Siden efavirenz har en lang halveringstid (~76 timer etter enkeltdose og ~50 ved steady state), kreves det totalt 16 dager med efavirenzbehandling for å oppnå steady-state plasmakonsentrasjoner av efavirenz og nesten steady-state autoinduksjon av metabolisme . I tilfelle forsøkspersonene går glipp av en dose er det svært viktig at de kontakter forskningskoordinatoren for ytterligere instruksjoner. I tillegg vil forsøkspersonene motta en dagbok for å registrere tidspunktet for medisinen ble tatt og for å registrere CNS-symptomer, og eventuelle andre følelser eller bivirkninger opplevd under studien. Forsøkspersonene vil bli bedt om å følge kostholdsrestriksjoner gjennom hele studien. Mindre omlegging (+/- 2 dager) av forsøkspersonens faste innleggelse/polikliniske besøk er tillatt, inkludert justering av mengden studiemedisin (opptil 2 doser mindre eller opptil 2 doser mer) som skal gis før forsøkspersonens andre døgnbesøk.

C. FASE 3 (STEADY STATE FASE). I fase 3 vil tizanidin og metadons farmakokinetikk og farmakodynamikk bestemmes etter kronisk dosering med efavirenz 600 mg/dag i 16 dager).

Dag 20 (andre innlagte ICRC-overnatting):

På dag 20 (innlagt opphold) vil forsøkspersonene bli bedt om å ankomme ICRC-innlagte pasienter ca. kl. 07.00 etter faste over natten. Etter kl. 23.00 kvelden før opptak til ICRC, vil forsøkspersonene bli bedt om å ikke spise noe annet enn vann. En uringraviditetstest (hvis kvinne) vil bli tatt, og uringraviditetstesten må være negativ. Deretter vil et sterilt inneliggende intravenøst ​​kateter settes inn i den ene armen for blodprøvetaking. Pre-dose (baseline) blod- og urinprøver, vitale tegn som blodtrykk (systolisk og diastolisk blodtrykk og hjerte/pulsfrekvens), respirasjonsfrekvens, oral temperatur, pustefrekvens og EKG-registreringer vil bli innhentet. Deretter vil forsøkspersonene få efavirenz (600 mg PO) med tizanidin (4 mg gjennom munnen) og metadon (10 mg) om morgenen med 250 ml vann. Alle andre påfølgende prosedyrer, inkludert tizanidin og metadon plasma- og urinprøvetaking, farmakokinetikk og farmakodynamikkbestemmelser vil bli gjort nøyaktig som beskrevet i FASE 1 (dag 1). De samme prøvene som samles inn vil også bli brukt til å kvantifisere efavirenz og metabolitter. Forsøkspersonene vil motta en standard frokost 2 timer og lunsj 4 timer etter administrering av metadon og tizanidin, og fri tilgang til mat og vann deretter.

Dag 21 (innlagt ICRC):

Etter 24-timers blod- og urinprøvetaking og målinger av EKG, blodtrykk og vitale tegn (dag 21), vil det intravenøse kateteret (lite, fleksible plastrør) bli fjernet, og deretter vil forsøkspersonene bli utskrevet fra ICRC døgnklinikk. med rådet om å komme tilbake til ICRC poliklinikk om morgenen dag 22 og dag 23.

Dag 22 (poliklinisk besøk):

Om morgenen dag 22 (48 timer) etter administrering av tizanidin og metadon, vil forsøkspersonene komme til ICRC for et kort besøk (omtrent 30 minutter) for å ta blod (ca. 7 ml eller 1,5 teskjeer) ved direkte nålepunktur av en vene i en av armene.

Dag 23 (poliklinisk besøk):

Om morgenen dag 23 (72 timer) etter administrering av tizanidin og metadon, vil forsøkspersonene komme til ICRC for et kort besøk (ca. 30 minutter) for å ta blod (omtrent 7 ml eller 1,5 teskjeer) ved direkte nålepunktur av en vene i en av armene. På dag 23 vil forsøkspersonene bli bedt om å ta med flasken som inneholder hjemmemedisiner enten tom eller med eventuelle rester av efavirenz-piller, samt studiedagbok med dem. Dag 23, etter 72-timers blodprøvetaking, markerer slutten på hele studien og forsøkspersonene vil bli utskrevet hjem. Dag 23 vil markere fullføringen av hele studien og forsøkspersonene vil bli utskrevet fra studien etter 72-timers blodprøve og helsevurdering.