CYP2B6 遺伝子型とエファビレンツ メタドンおよびチザニジン PK の相互作用

これは、CYP2B6 対立遺伝子 (*6 および *18) の遺伝子型が特定された健康なボランティアを対象に、チザニジンとメタドンの単回経口投与の代謝、薬物動態 (PK)、および薬力学 (PD) を調査する非盲検、2 期間、固定配列研究です。 600 mg/日のエファビレンツによる 16 日間の経口前処理後。 登録対象は正常代謝者（N=20、CYP2B6*1/*1）、中間代謝者（N=20、CYP2B6*1/*6、*1/*18）、代謝不良者（N=20、CYP2B6*6） /*6; *18/*18、および *6/*18)。

評価のスケジュール:

Ａ．第１相（対照相）：チザニジンおよびメタドンの薬物動態および薬力学をベースラインで決定する。

1日目（最初のICRC入院患者の宿泊）。

すべての包含および除外基準を満たす適格なボランティアは、一晩絶食した後、最初の研究日（1日目）の朝（午前7時頃）にICRCに到着するように要求されます。 入院患者の ICRC 調査日 (1 日目) の前日の夜、午後 11 時以降は水以外は何も食べたり飲んだりしないようにすることが重要です。 女性ボランティアの場合、尿妊娠検査が行われます。 研究に参加するには、この検査が陰性（妊娠していない）である必要があります。 無菌の留置静脈カテーテル (小さく、柔軟な、プラスチック製のチューブ) は、採血のために片方の腕の静脈に挿入されます。 医師が相談に応じます。 投与前 (ベースライン) の血液 (約 7 mL の血液または小さじ 1.5 杯) および尿サンプル、血圧などのバイタル サイン (収縮期および拡張期血圧および心拍数/脈拍数)、呼吸数、口内体温、呼吸数、および心電図記録が取得されます。

次に被験者は、チザニジン（4 mg）の単回投与とメタドン（10 mg）の単回投与を空腹時に 250 ml の飲料水とともに口から受けます。 チザニジンとメタドンの投与後、20 分と 40 分、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24 時間後に、血液サンプル (約 7 ml) を EDTA 含有チューブに採取します。 ICRCにいる間。 チザニジンの薬力学的効果を測定するために、血圧（収縮期および拡張期血圧および心拍数）は、各血液サンプルの直後に血圧モニターを使用して、座位で被験者の前腕から2回測定されます。 心電図は、チザニジンおよびメタドン投与の1、2、4、6、8、10、12、および24時間後にモニターされます。 薬物投与後 24 時間の間に排尿されたすべての尿は、尿ジャグで 2 つの部分 (0 ～ 12 時間および 12 ～ 24 時間) に収集されます。 1 つの容器で 0 ～ 12 時間排尿したすべての尿と、もう 1 つの容器で 12 ～ 24 時間排尿したすべての尿。 血漿は 30 分以内に遠心分離によって分離されます。 各分画の尿量を記録し、各分画からそれぞれ 10 ml のアリコートを 2 つ保持します。 血漿と尿のアリコートは、分析まで-80°Cで保存されます。 被験者は、メタドンおよびチザニジンの投与後 2 時間で標準的な朝食を、4 時間で昼食をとり、その後は食物と水を自由に摂取できます。 被験者は異常な感情があればすぐに報告するよう求められます。

2日目（入院ICRC）：

24時間の血液と尿のサンプリングと心電図、血圧、バイタルサインの測定（2日目）の後、静脈カテーテル（小さくて柔軟なプラスチックチューブ）が取り除かれ、被験者はICRC入院クリニックから退院します。 3 日目と 4 日目の朝に ICRC 外来に戻るようにとのアドバイスがありました。

3日目（外来受診）：

チザニジンおよびメタドンの投与後 3 日目の朝 (48 時間) に、被験者は ICRC に来て、短時間 (約 30 分) 静脈に直接針を刺して採血 (約 7 ml または小さじ 1.5 杯) します。腕の一つ。

4日目（外来受診）：

チザニジンおよびメタドン投与後 4 日目 (72 時間) の朝、被験者は ICRC に来て、短時間 (約 30 分) 静脈に直接針を刺して採血 (約 7 ml または小さじ 1.5 杯) します。腕の一つ。

4日目の採血後、被験者は家に持ち帰るために以下を与えられます。

1. 被験者がその夜から自宅で服用を開始し、指示に従って連続16日間（600 mg /日）継続するための治験薬エファビレンツの供給。
2. 日記は被験者に渡され、家に持ち帰って、被験者が毎晩エファビレンツを服用した時間と、経験する可能性のある副作用を記録します。

B. フェーズ 2 (エファビレンツ治療フェーズ)

4 日目から 19 日目 (ホーム):

期間 1 (4 日目) の 72 時間の採血の後、被験者にはエファビレンツが与えられて家に持ち帰られます。 4日目から、被験者は、16日間連続して（4日目から19日目まで）、毎晩夕食の2時間前または2時間後にエファビレンツ600mgを1日1回経口摂取するよう求められます。 ボランティアが毎晩ほぼ同じ時間に治験薬を服用することが重要です。 エファビレンツを介した中枢神経系への悪影響を軽減するには、夕方にエファビレンツを服用する必要があります。 エファビレンツは半減期が長いため (単回投与後約 76 時間、定常状態で約 50 時間)、エファビレンツの定常状態の血漿中濃度とほぼ定常状態の代謝の自己誘導を達成するには、合計 16 日間のエファビレンツ治療が必要です。 . 被験者が服用を忘れた場合、研究コーディネーターに連絡してさらなる指示を受けることが非常に重要です。 さらに、被験者は、薬を服用した時間を記録し、中枢神経系の症状、および研究中に経験したその他の感情や副作用を記録するために日記を受け取ります。 被験者は、研究を通して食事制限を順守するよう求められます。 被験者の 2 回目の入院前に投与する治験薬の量の調整（最大 2 回分減量または最大 2 回分増量）を含む、被験者の固定入院/外来診察のわずかなスケジュール変更（+/- 2 日）が許可されます。

C. フェーズ 3 (定常状態フェーズ)。 フェーズ 3 では、エファビレンツ 600 mg/日を 16 日間慢性投与した後、チザニジンとメタドンの薬物動態と薬力学を測定します。

20 日目 (2 回目の ICRC 入院患者):

20日目（入院）に、被験者は一晩絶食した後、午前7時頃にICRC入院患者に到着するように求められます。 ICRC への入院前夜の午後 11 時以降、被験者は水以外は何も食べないように求められます。 尿妊娠検査（女性の場合）が得られ、尿妊娠検査は陰性でなければなりません。 次に、無菌の留置静脈カテーテルを片方の腕に挿入して採血します。 投与前（ベースライン）の血液および尿サンプル、血圧（収縮期および拡張期血圧および心拍数/脈拍数）などのバイタルサイン、呼吸数、口内体温、呼吸数、およびEKG記録が取得されます。 次に、被験者は、午前中にエファビレンツ（600 mg PO）とチザニジン（経口で4 mg）およびメタドン（10 mg）を250 mlの水で受け取ります。 チザニジンおよびメタドンの血漿および尿のサンプリング、薬物動態学および薬力学の決定を含む他のすべての手順は、フェーズ 1 (1 日目) に記載されているとおりに正確に行われます。 収集された同じサンプルは、エファビレンツと代謝物の定量化にも使用されます。 被験者は、メタドンおよびチザニジンの投与後 2 時間で標準的な朝食を、4 時間で昼食をとり、その後は食物と水を自由に摂取できます。

21日目（ICRC入院患者）：

24時間の血液と尿のサンプリングと心電図、血圧、バイタルサインの測定（21日目）の後、静脈カテーテル（小さくて柔軟なプラスチック製のチューブ）が取り除かれ、被験者はICRC入院クリニックから退院します。 22 日目と 23 日目の朝に ICRC 外来に戻るようにとのアドバイスがありました。

22日目（外来受診）：

チザニジンとメタドンの投与後 22 日目の朝 (48 時間) に、被験者は ICRC に来て、短い訪問 (約 30 分) を行います。腕の一つ。

23日目（外来受診）：

チザニジンおよびメタドン投与後 23 日目 (72 時間) の朝、被験者は ICRC に来て、静脈に直接針を刺して採血 (約 7 ml または小さじ 1.5 杯) します。腕の一つ。 23日目に、被験者は、自宅の薬を含むボトルを空にするか、残りのエファビレンツ丸薬と一緒に研究日誌を持参するように求められます。 23日目、72時間の採血後、研究全体が終了し、被験者は退院します。 23日目は研究全体の完了を示し、被験者は72時間の血液サンプルと健康評価の後に研究から解放されます。