Interação do Genótipo CYP2B6 e Efavirenz Metadona e Tizanidina PK
Efeito do Genótipo CYP2B6 e Efavirenz na Disposição e Farmacodinâmica da Metadona e Tizanidina em Voluntários Saudáveis
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo aberto, de dois períodos, de sequência fixa em voluntários saudáveis genotipados para o alelo CYP2B6 (*6 e *18) que investiga o metabolismo, a farmacocinética (PK) e a farmacodinâmica (PD) de uma dose oral única de tizanidina e metadona antes e após pré-tratamento oral com 600 mg/dia de efavirenz por 16 dias. Os alvos de inscrição serão metabolizadores normais (N=20, CYP2B6*1/*1), metabolizadores intermediários (N=20, CYP2B6*1/*6 e *1/*18) e metabolizadores fracos (N=20, CYP2B6*6 /*6; *18/*18 e *6/*18).
Cronograma de avaliação:
A. FASE 1 (FASE DE CONTROLE): A farmacocinética e a farmacodinâmica da tizanidina e da metadona serão determinadas no início do estudo.
Dia 1 (primeiro pernoite do CICV).
Os voluntários qualificados que atenderem a todos os critérios de inclusão e exclusão serão solicitados a chegar pela manhã (por volta das 7h) ao CICV no primeiro dia do estudo (dia 1) após um jejum noturno. Na noite anterior ao dia do estudo do CICV com internação (dia 1), é importante que os participantes não comam ou bebam nada depois das 23h, exceto água. Se for voluntária do sexo feminino, será realizado um teste de gravidez na urina. Este teste deve ser negativo (não grávida) para participar do estudo. Um cateter intravenoso estéril (tubo de plástico pequeno e flexível) será inserido em uma veia de um braço para coleta de sangue. Um médico estará disponível para consulta. Amostras de sangue pré-dose (linha de base) (cerca de 7 mL de sangue ou cerca de 1,5 colheres de chá) e urina, sinais vitais, como pressão arterial (pressão arterial sistólica e diastólica e frequência cardíaca/pulso), frequência respiratória, temperatura oral, frequência respiratória e Gravações de EKG serão obtidas.
Os indivíduos receberão então uma dose única de tizanidina (4 mg) e uma dose única de metadona (10 mg) com o estômago vazio por via oral com 250 ml de água potável. Amostras de sangue (~7 ml) serão coletadas em tubos contendo EDTA em 20 e 40 minutos e 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 e 24 horas após a administração de tizanidina e metadona enquanto estava no CICV. Para medir os efeitos farmacodinâmicos da tizanidina, a pressão arterial (pressão arterial sistólica e diastólica e frequência cardíaca) será medida duas vezes no antebraço dos indivíduos na posição sentada com monitor de pressão arterial imediatamente após cada amostra de sangue. O eletrocardiograma será monitorado em 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a administração de tizanidina e metadona. Toda urina eliminada nas 24 horas após a administração da droga será coletada em duas frações em urinóis (0 a 12 horas e 12 a 24 horas); toda a urina eliminada de 0 a 12 horas em um recipiente e toda a urina eliminada de 12 a 24 horas no outro recipiente. O plasma será separado por centrifugação em 30 minutos. O volume de urina em cada fração será registrado e duas alíquotas de 10 ml cada serão retidas de cada fração. As alíquotas de plasma e urina serão armazenadas a -80°C até a análise. Os indivíduos receberão um café da manhã padrão 2 horas e almoço 4 horas após a administração de metadona e tizanidina, e livre acesso a comida e água depois disso. Os sujeitos serão solicitados a relatar imediatamente quaisquer sentimentos incomuns.
Dia 2 (CICV internado):
Após a amostragem de sangue e urina de 24 horas e medições de eletrocardiograma, pressão arterial e sinais vitais (Dia 2), o cateter intravenoso (pequeno tubo flexível de plástico) será removido e, em seguida, os indivíduos receberão alta da clínica de internação do CICV com o conselho de voltar ao ambulatório do CICV nas manhãs do dia 3 e do dia 4.
Dia 3 (consulta ambulatorial):
Na manhã do dia 3 (48 horas) após a administração de tizanidina e metadona, os participantes virão ao CICV para uma visita curta (aproximadamente 30 minutos) para colher sangue (cerca de 7 ml ou 1,5 colheres de chá) por punção direta com agulha de uma veia em um dos braços.
Dia 4 (consulta ambulatorial):
Na manhã do dia 4 (72 horas) após a administração de tizanidina e metadona, os participantes virão ao CICV para uma visita curta (aproximadamente 30 minutos) para colher sangue (cerca de 7 ml ou 1,5 colheres de chá) por punção direta com agulha de uma veia em um dos braços.
Após a coleta de sangue no dia 4, os participantes receberão o seguinte para levar para casa:
- um suprimento da medicação do estudo, efavirenz, para os indivíduos começarem a tomar em casa a partir daquela noite e continuar por 16 dias consecutivos (600 mg/dia) conforme instruído.
- um diário será dado aos participantes para levarem para casa para registrar o tempo que os participantes tomaram efavirenz todas as noites e quaisquer efeitos colaterais que possam experimentar.
B. FASE 2 (FASE DE TRATAMENTO COM EFAVIRENZ)
Dia 4 ao dia 19 (casa):
Após a coleta de sangue de 72 horas para o período 1 (Dia 4), os participantes receberão um suprimento de efavirenz para levar para casa. A partir do dia 4, os indivíduos serão solicitados a tomar 600 mg de efavirenz por via oral uma vez ao dia todas as noites 2 horas antes ou 2 horas após um jantar por 16 dias consecutivos (dia 4 ao dia 19). É importante que os voluntários tomem a medicação do estudo aproximadamente à mesma hora todas as noites. Tomar efavirenz durante a noite é necessário para reduzir os efeitos adversos no SNC mediados pelo efavirenz. Uma vez que o efavirenz tem uma meia-vida longa (aproximadamente 76 horas após dose única e aproximadamente 50 no estado estacionário), é necessário um total de 16 dias de tratamento com efavirenz para atingir as concentrações plasmáticas do efavirenz no estado estacionário e a autoindução do metabolismo quase no estado estacionário . Caso o sujeito perca uma dose, é muito importante que ele entre em contato com o coordenador da pesquisa para maiores instruções. Além disso, os indivíduos receberão um diário para registrar o horário em que o medicamento foi tomado e os sintomas do SNC e quaisquer outros sentimentos ou efeitos colaterais experimentados durante o estudo. Os indivíduos serão solicitados a aderir a restrições alimentares durante todo o estudo. O reagendamento menor (+/- 2 dias) das visitas fixas de internação/ambulatório do sujeito é permitido, incluindo o ajuste da quantidade de medicação do estudo (até 2 doses a menos ou até 2 doses a mais) a ser administrada antes da segunda visita de internação do sujeito.
C. FASE 3 (FASE DE ESTADO ESTÁVEL). Na fase 3, a farmacocinética e a farmacodinâmica da tizanidina e da metadona serão determinadas após administração crônica de efavirenz 600 mg/dia por 16 dias).
Dia 20 (segundo pernoite do CICV):
No dia 20 (internação), será solicitado aos participantes que cheguem ao internamento do CICV por volta das 7h após o jejum noturno. Depois das 23h da noite anterior à admissão no CICV, será solicitado aos participantes que não comam nada, exceto água. Um teste de gravidez de urina (se mulher) será obtido, e o teste de gravidez de urina deve ser negativo. Em seguida, um cateter intravenoso estéril será inserido em um braço para coleta de sangue. Amostras de sangue e urina pré-dose (linha de base), sinais vitais como pressão arterial (pressão arterial sistólica e diastólica e frequência cardíaca/pulso), frequência respiratória, temperatura oral, frequência respiratória e registros de EKG serão obtidos. Em seguida, os sujeitos receberão efavirenz (600 mg PO) com tizanidina (4 mg via oral) e metadona (10 mg) pela manhã com 250 ml de água. Todos os outros procedimentos subsequentes, incluindo plasma de tizanidina e metadona e amostragem de urina, determinações de farmacocinética e farmacodinâmica serão feitos exatamente como descrito na FASE 1 (Dia 1). As mesmas amostras coletadas também serão usadas para quantificar efavirenz e metabólitos. Os indivíduos receberão um café da manhã padrão 2 horas e almoço 4 horas após a administração de metadona e tizanidina, e livre acesso a comida e água depois disso.
Dia 21 (CICV internado):
Após a amostragem de sangue e urina de 24 horas e medições de eletrocardiograma, pressão arterial e sinais vitais (dia 21), o cateter intravenoso (pequeno tubo flexível de plástico) será removido e, em seguida, os indivíduos receberão alta da clínica de internação do CICV com o conselho de voltar ao ambulatório do CICV nas manhãs do dia 22 e do dia 23.
Dia 22 (consulta ambulatorial):
Na manhã do dia 22 (48 horas) após a administração de tizanidina e metadona, os participantes virão ao CICV para uma visita curta (aproximadamente 30 minutos) para colher sangue (cerca de 7 ml ou 1,5 colheres de chá) por punção direta com agulha de uma veia em um dos braços.
Dia 23 (consulta ambulatorial):
Nas manhãs do dia 23 (72 horas) após a administração de tizanidina e metadona, os participantes virão ao CICV para uma visita curta (aproximadamente 30 minutos) para colher sangue (cerca de 7 ml ou 1,5 colheres de chá) por punção direta com agulha de uma veia em um dos braços. No dia 23, os participantes serão solicitados a trazer o frasco contendo os medicamentos caseiros vazios ou com quaisquer comprimidos de efavirenz que sobraram, bem como o diário de estudo com eles. O dia 23, após a colheita de sangue de 72 horas, marca o fim de todo o estudo e os indivíduos terão alta para casa. O dia 23 marcará a conclusão de todo o estudo e os indivíduos serão liberados do estudo após a amostra de sangue de 72 horas e avaliação de saúde.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase inicial 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Zeruesenay Desta, PhD
- Número de telefone: 3172742823
- E-mail: zdesta@iu.edu
Estude backup de contato
- Nome: Abi Colwell
- Número de telefone: 317-274-2715
- E-mail: abcolwel@iu.edu
Locais de estudo
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Recrutamento
- Indiana University School of Medicine
-
Contato:
- Zeruesenay Desta, PhD
- Número de telefone: 3172742823
- E-mail: zdesta@iu.edu
-
Contato:
- Abi Colwell
- Número de telefone: 317-274-2715
- E-mail: abcolwel@iu.edu
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Os indivíduos serão incluídos no estudo se:
- são voluntários do sexo masculino e feminino (aproximadamente 1:1) com idade entre 18 e 65 anos
- são considerados saudáveis sem nenhuma condição médica significativa, conforme determinado e decidido a partir de uma sessão de triagem pré-inscrição que inclui histórico médico, exames laboratoriais como exames de sangue e urina, sinais vitais e um traçado elétrico do batimento cardíaco (eletrocardiograma, EKG). A triagem pré-inscrição será feita no máximo seis semanas antes do início do estudo.
- são capazes e estão dispostos a aderir às restrições de medicação do estudo duas semanas antes de iniciar o estudo e durante a condução de todo o estudo. Isso incluirá abster-se de tomar quaisquer medicamentos prescritos, medicamentos sem receita e suplementos fitoterápicos, dietéticos e alternativos que possam interagir com o metabolismo desses medicamentos do estudo pelo menos 2 semanas antes do início do estudo e até a conclusão do estudo .
- são não fumantes ou indivíduos dispostos a se abster de fumar ou usar tabaco ou maconha por pelo menos duas semanas antes e até a conclusão do estudo.
- estão dispostos a dedicar o tempo solicitado para este estudo.
- pertencer a um dos seguintes três fenótipos genótipos previstos de CYP2B6: metabolizador normal (NM) (genótipo *1/*1); metabolizador intermediário (IM) (genótipos *1/*6 ou *1/*18) ou metabolizador fraco (PM) (genótipos *6/*6, *18/*18 ou *6/*18).
Critério de exclusão:
Os indivíduos serão excluídos do estudo se:
- estão abaixo do peso (pesam menos de 50 kg ou 110 lb.) ou acima do peso [IMC maior que 32]. O índice de massa corporal é calculado usando a altura e o peso para estimar quanta gordura corporal os indivíduos têm.
- têm resultados laboratoriais que não se enquadram em uma faixa saudável
- ter um traçado elétrico (leituras de EKG de linha de base) que são anormais, conforme decidido pelo médico do estudo (médico).
- tem histórico de intolerância, reações alérgicas (por exemplo, erupção cutânea) ou outras formas de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo (efavirenz, tizanidina ou metadona).
- Ter uma contagem de hemoglobina abaixo da faixa normal (masculino = 13,2 a 17 gm/dL: e feminino 12 a 16 gm/dL).
- ter um teste de urina de gravidez positivo (se mulher) obtido imediatamente antes de cada estudo.
- são sexualmente ativas, que não podem ou não querem usar um método não hormonal adequado e eficaz de controle de natalidade (por exemplo, métodos de barreira como diafragmas ou preservativos) para evitar a possibilidade de engravidar
- são trabalhadores do turno da noite, caso em que tomar efavirenz pode interferir com o seu trabalho.
- tem qualquer problema de saúde significativo, como coração, fígado ou doença renal
- tem histórico ou convulsões atuais que podem levar ao colapso.
- tem histórico ou doença mental atual (cérebro), como sentir-se triste ou infeliz, perda de interesse em atividades normais, preocupação ou tendência suicida (pensamentos ou uma preocupação incomum em acabar com a própria vida) ou tentativas de suicídio.
- tem distúrbios gastrointestinais (digestivos), como diarreia persistente ou má absorção, que podem interferir na absorção de medicamentos administrados por via oral.
- tem histórico ou transtornos psiquiátricos atuais, como depressão, ansiedade ou tendências suicidas ou tentativas de suicídio que podem ser exacerbadas pela participação no estudo
- tem histórico ou infecção atual pelo HIV ou tem um estilo de vida que os coloca em maior risco de contrair o HIV (por exemplo, abuso de drogas, consumo excessivo de álcool e múltiplos parceiros sexuais).
- tomar mais de 2 bebidas alcoólicas por dia regularmente por duas semanas antes do estudo e não querer parar de beber durante o estudo
- indisposto ou incapaz de parar de consumir drogas de abuso, incluindo produtos de tabaco ou maconha, duas semanas antes e durante todo o período do estudo
- tem uma pressão arterial sistólica inferior a 70 mm Hg, o que pode colocar os indivíduos em alto risco de hipotensão induzida por tizanidina
- participou de um estudo de pesquisa envolvendo coleta de sangue intensiva ou doou sangue nos últimos dois meses.
- estão tomando medicamentos prescritos, medicamentos de venda livre, suplementos fitoterápicos ou dietéticos e medicamentos alternativos que podem interferir no metabolismo dos medicamentos do estudo (por exemplo, inibidores ou indutores de CYP2B6 ou CYP1A2) e não podem ou não querem parar de tomá-los medicamentos duas semanas antes e durante todo o período do estudo.
- são funcionários ou estudantes sob a supervisão de qualquer um dos investigadores do estudo.
- não pode afirmar uma boa compreensão deste estudo, incluindo riscos e requisitos
- são incapazes de seguir as regras deste estudo.
- não pode ou não quer dedicar o tempo solicitado para este estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Linha de base (controle)
Cada CYP2B6 metabolizador normal (NM) (*1/*1), metabolizador intermediário (IM) (*1/*6) e metabolizador fraco (PM) (*6/*6, *6/*18 ou *18 /*18) receberá uma dose única de metadona (10 mg) e uma dose única de tizanidina (4 mg) por via oral simultaneamente na linha de base (controle).
|
Cada fenótipo previsto do genótipo CYP2B6 receberá metadona (10 mg) e tizanidina (4 mg) por via oral no início do estudo (controle)
|
|
Experimental: Efavirenz (tratamento)
Cada metabolizador normal (NM) (*1/*1) do CYP2B6, metabolizador intermediário (IM) (*1/*6) e metabolizador fraco (PM) (*6/*6, *6/*18 ou *18 /*18) grupo receberá uma dose única de metadona (10 mg) e uma dose única de tizanidina (4 mg) por via oral simultaneamente após 16 dias de tratamento oral com 600 mg/dia de efavirenz
|
Cada fenótipo previsto do genótipo CYP2B6 receberá metadona (10 mg) e tizanidina (4 mg) por via oral após pré-tratamento com efavirenz (600 mg PO por 16 dias)
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Magnitude dos efeitos do genótipo CYP2B6 e doses múltiplas de efavirenz sobre: 1) disposição estereosseletiva da metadona; e 2) disposição e farmacodinâmica da tizanidina
Prazo: As concentrações plasmáticas de metadona e tizanidina (0-72 horas) serão determinadas antes (controle) e após o pré-tratamento com efavirenz (600 mg/dia) por 16 dias e a AUC0-∞ será estimada.
|
|
As concentrações plasmáticas de metadona e tizanidina (0-72 horas) serão determinadas antes (controle) e após o pré-tratamento com efavirenz (600 mg/dia) por 16 dias e a AUC0-∞ será estimada.
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 17726
- R35GM145383 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .