Interazione del genotipo CYP2B6 ed Efavirenz metadone e tizanidina PK

Si tratta di uno studio in aperto, a due periodi, a sequenza fissa in volontari sani genotipizzati per l'allele CYP2B6 (*6 e *18) che indaga il metabolismo, la farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD) di una singola dose orale di tizanidina e metadone prima e dopo pretrattamento orale con 600 mg/die di efavirenz per 16 giorni. Gli obiettivi di arruolamento saranno metabolizzatori normali (N=20, CYP2B6*1/*1), metabolizzatori intermedi (N=20, CYP2B6*1/*6 e *1/*18) e metabolizzatori lenti (N=20, CYP2B6*6 /*6; *18/*18 e *6/*18).

Programma di valutazione:

A. FASE 1 (FASE DI CONTROLLO): la farmacocinetica e la farmacodinamica di tizanidina e metadone saranno determinate al basale.

Giorno 1 (1° pernottamento CICR ricoverato).

I volontari idonei che soddisfano tutti i criteri di inclusione ed esclusione dovranno arrivare la mattina (verso le 7:00) al CICR il primo giorno di studio (giorno 1) dopo il digiuno notturno. La sera prima della giornata di studio del CICR in regime di ricovero (giorno 1), è importante che i soggetti non abbiano nulla da mangiare o da bere dopo le 23:00, ad eccezione dell'acqua. Se una donna volontaria, verrà eseguito un test di gravidanza sulle urine. Questo test deve essere negativo (non incinta) per partecipare allo studio. Un catetere endovenoso sterile a permanenza (piccolo, flessibile, tubo di plastica) verrà inserito in una vena in un braccio per la raccolta del sangue. Un medico sarà disponibile per la consultazione. Pre-dose (basale) campioni di sangue (circa 7 ml di sangue o circa 1,5 cucchiaini da tè) e campioni di urina, segni vitali come pressione sanguigna (pressione arteriosa sistolica e diastolica e frequenza cardiaca/pulsazioni), frequenza respiratoria, temperatura orale, frequenza respiratoria e Verranno ottenute registrazioni ECG.

I soggetti riceveranno quindi una singola dose di tizanidina (4 mg) e una singola dose di metadone (10 mg) a stomaco vuoto per via orale con 250 ml di acqua potabile. I campioni di sangue (~7 ml) verranno prelevati in provette contenenti EDTA a 20 e 40 minuti e 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16 e 24 ore dopo la somministrazione di tizanidina e metadone mentre era al CICR. Per misurare gli effetti farmacodinamici della tizanidina, la pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica e diastolica e frequenza cardiaca) verrà misurata due volte dall'avambraccio dei soggetti in posizione seduta con monitor della pressione arteriosa immediatamente dopo ogni prelievo di sangue. L'ECG sarà monitorato a 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 ore dopo la somministrazione di tizanidina e metadone. Tutte le urine espulse durante le 24 ore successive alla somministrazione del farmaco saranno raccolte in due frazioni in contenitori per urina (da 0 a 12 ore e da 12 a 24 ore); tutta l'urina emessa 0-12 ore in un contenitore e tutta l'urina emessa 12-24 ore nell'altro contenitore. Il plasma verrà separato mediante centrifugazione entro 30 minuti. Verrà registrato il volume di urina in ciascuna frazione e verranno trattenute due aliquote da 10 ml ciascuna per ciascuna frazione. Le aliquote di plasma e urina saranno conservate a -80°C fino al momento dell'analisi. I soggetti riceveranno una colazione standard 2 ore e pranzo 4 ore dopo la somministrazione di metadone e tizanidina, e successivamente libero accesso a cibo e acqua. Ai soggetti verrà richiesto di segnalare immediatamente qualsiasi sensazione insolita.

Giorno 2 (ricovero CICR):

Dopo il prelievo del sangue e delle urine delle 24 ore e le misurazioni dell'ECG, della pressione sanguigna e dei segni vitali (giorno 2), il catetere endovenoso (piccolo tubo di plastica flessibile) verrà rimosso e quindi i soggetti verranno dimessi dalla clinica ospedaliera del CICR con il consiglio di tornare all'ambulatorio del CICR la mattina del giorno 3 e del giorno 4.

3° giorno (visita ambulatoriale):

La mattina del giorno 3 (48 ore) dopo la somministrazione di tizanidina e metadone, i soggetti verranno al CICR per una breve visita (circa 30 minuti) per prelevare il sangue (circa 7 ml o 1,5 cucchiaini) mediante puntura diretta di una vena in uno dei bracci.

4° giorno (visita ambulatoriale):

La mattina del giorno 4 (72 ore) dopo la somministrazione di tizanidina e metadone, i soggetti verranno al CICR per una breve visita (circa 30 minuti) per prelevare il sangue (circa 7 ml o 1,5 cucchiaini) mediante puntura diretta di una vena in uno dei bracci.

Dopo il prelievo di sangue del giorno 4, ai soggetti verrà dato quanto segue da portare a casa:

1. una fornitura del farmaco in studio, efavirenz, per i soggetti da iniziare a prendere a casa a partire da quella sera e continuare per 16 giorni consecutivi (600 mg/giorno) per persona istruita.
2. ai soggetti verrà dato un diario da portare a casa per registrare il tempo che i soggetti hanno assunto efavirenz ogni sera e gli eventuali effetti collaterali che potrebbero manifestare.

B. FASE 2 (FASE DI TRATTAMENTO CON EFAVIRENZ)

Dal giorno 4 al giorno 19 (casa):

Dopo il prelievo di sangue di 72 ore per il periodo 1 (giorno 4), i soggetti riceveranno una scorta di efavirenz da portare a casa. A partire dal giorno 4, ai soggetti verrà richiesto di assumere 600 mg di efavirenz per via orale una volta al giorno ogni sera 2 ore prima o 2 ore dopo una cena per 16 giorni consecutivi (dal giorno 4 al giorno 19). È importante che i volontari assumano il farmaco in studio all'incirca alla stessa ora ogni sera. L'assunzione di efavirenz durante la sera è necessaria per ridurre gli effetti avversi sul SNC mediati da efavirenz. Poiché efavirenz ha una lunga emivita (~76 ore dopo la dose singola e ~50 allo stato stazionario), è necessario un totale di 16 giorni di trattamento con efavirenz per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di efavirenz allo stato stazionario e l'autoinduzione quasi allo stato stazionario del metabolismo . Nel caso in cui i soggetti dimentichino una dose è molto importante che contattino il coordinatore della ricerca per ulteriori istruzioni. Inoltre, i soggetti riceveranno un diario per registrare l'ora in cui è stato assunto il farmaco e per registrare i sintomi del SNC e qualsiasi altro sentimento o effetto collaterale sperimentato durante lo studio. Ai soggetti verrà richiesto di aderire alle restrizioni dietetiche durante lo studio. Sono consentite riprogrammazioni minori (+/- 2 giorni) delle visite fisse di ricovero/ambulatoriale del soggetto, compreso l'adeguamento della quantità di farmaco in studio (fino a 2 dosi in meno o fino a 2 dosi in più) da somministrare prima della seconda visita di ricovero del soggetto.

C. FASE 3 (STEADY STATE). Nella fase 3, la farmacocinetica e la farmacodinamica di tizanidina e metadone saranno determinate dopo somministrazione cronica di efavirenz 600 mg/die per 16 giorni).

Giorno 20 (secondo pernottamento ICRC ricoverato):

Il giorno 20 (degenza ospedaliera), ai soggetti verrà richiesto di arrivare al ricovero del CICR verso le 7 del mattino dopo il digiuno notturno. Dopo le 23:00 della sera prima dell'ammissione al CICR, ai soggetti sarà richiesto di non mangiare altro che acqua. Verrà ottenuto un test di gravidanza sulle urine (se femmina) e il test di gravidanza sulle urine deve essere negativo. Quindi, un catetere endovenoso a permanenza sterile verrà inserito in un braccio per la raccolta del sangue. Saranno ottenuti campioni di sangue e urina pre-dose (basale), segni vitali come pressione sanguigna (pressione arteriosa sistolica e diastolica e frequenza cardiaca/pulsazioni), frequenza respiratoria, temperatura orale, frequenza respiratoria e registrazioni ECG. Quindi, i soggetti riceveranno efavirenz (600 mg PO) con tizanidina (4 mg per via orale) e metadone (10 mg) al mattino con 250 ml di acqua. Tutte le altre procedure successive, inclusi tizanidina e metadone, prelievo di plasma e urine, determinazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche saranno effettuate esattamente come descritto nella FASE 1 (Giorno 1). Gli stessi campioni raccolti saranno utilizzati anche per quantificare efavirenz e metaboliti. I soggetti riceveranno una colazione standard 2 ore e pranzo 4 ore dopo la somministrazione di metadone e tizanidina, e successivamente libero accesso a cibo e acqua.

Giorno 21 (ricovero CICR):

Dopo il prelievo del sangue e delle urine delle 24 ore e le misurazioni dell'ECG, della pressione sanguigna e dei segni vitali (giorno 21), il catetere endovenoso (piccolo tubo di plastica flessibile) verrà rimosso e quindi i soggetti verranno dimessi dalla clinica ospedaliera del CICR con il consiglio di tornare all'ambulatorio del CICR nelle mattine del giorno 22 e del giorno 23.

Giorno 22 (visita ambulatoriale):

La mattina del giorno 22 (48 ore) dopo la somministrazione di tizanidina e metadone, i soggetti verranno al CICR per una breve visita (circa 30 minuti) per prelevare il sangue (circa 7 ml o 1,5 cucchiaini) mediante puntura diretta di una vena uno dei bracci.

Giorno 23 (visita ambulatoriale):

Al mattino del giorno 23 (72 ore) dopo la somministrazione di tizanidina e metadone, i soggetti verranno al CICR per una breve visita (circa 30 minuti) per prelevare il sangue (circa 7 ml o 1,5 cucchiaini) mediante puntura diretta di una vena in uno dei bracci. Il giorno 23, ai soggetti verrà richiesto di portare con sé il flacone contenente i farmaci domiciliari vuoti o con eventuali pillole di efavirenz rimanenti, nonché il diario di studio. Il giorno 23, dopo il prelievo di sangue di 72 ore, segna la fine dell'intero studio e i soggetti verranno dimessi a casa. Il giorno 23 segnerà il completamento dell'intero studio e i soggetti saranno dimessi dallo studio dopo il prelievo di sangue di 72 ore e la valutazione della salute.