Studie Tegavivintu (BC2059) u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena, 18 let nebo starší
• Potvrzená diagnóza HCC buď:

Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný HCC na základě patologické zprávy nebo klinicky potvrzené diagnózy HCC podle kritérií Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD)

• Přítomnost mutace AXIN1 nebo CTNNB1 je vyžadována u všech pacientů, s výjimkou těch, kteří jsou zařazeni do eskalace dávky jednoho činidla U všech pacientů je vyžadována dokumentace komplexního genomového profilování pro posouzení mutací v β-kateninové signalizaci včetně AXIN1 a CTNNB1
• Zjištění z čerstvé biopsie nebo tekuté biopsie během screeningu je povoleno.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Onemocnění stadia C nebo BCLC onemocnění stadia B, které není vhodné pro lokoregionální terapii nebo refrakterní na lokoregionální terapii a není vhodné pro kurativní léčebný přístup
• Child-Pugh třída A nebo ≤ 7 jaterní skóre třídy B (bez jaterní encefalopatie) do 7 dnů po první dávce hodnoceného přípravku (přípravků)
• Progrese onemocnění, intolerance nebo kontraindikace alespoň jedné linie systémové léčby pokročilého HCC Předchozí léčba inhibitorem PD-1/PD-L1 po dobu alespoň jednoho podání
• Měřitelné onemocnění definované v RECIST 1.1
• Ochota a schopnost poskytovat biopsie nádoru během screeningu a během léčby.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 během 7 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku (přípravků)

• Pacienti musí mít funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, do 7 dnů od první dávky hodnoceného přípravku (přípravků):

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,2 x 109/l
  • krevní destičky ≥ 60 x 109/l; bez transfuze do 7 dnů před posouzením
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (transfuze červených krvinek nebo podpora růstových faktorů není povolena během 14 dnů před screeningovým laboratorním hodnocením)
  • Celkový bilirubin ≤ 2 mg/dl nebo přímý bilirubin ≤ horní hranice normy (ULN) pro osoby s celkovým bilirubinem > 2 mg/dl
  • AST a ALT ≤ 5 x ULN
  • Odhadnutá clearance kreatininu (CrCl) podle Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo naměřená ≥ 60 ml/min.
  • Albumin ≥ 3,0 g/dl
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

• Období vymývání před 1. dnem 1. cyklu:

  • Nejméně 21 dní od poslední dávky předchozí systémové protinádorové léčby
  • Minimálně 14 dní od paliativní radioterapie (≤ 10 frakcí nebo ≤ 30 šedá [Gy] celková dávka nebo alespoň 28 dní od radioterapie > 30 Gy)
• Stupeň toxicity ≤ 1 v důsledku jakékoli předchozí terapie rakoviny podle NCI-CTCAE, v.5.
• Stupeň 2 je povolen v případě alopecie a/nebo periferní senzorické neuropatie.
• Účastníci s prodělanou infekcí HCV budou způsobilí pro studii. Léčení účastníci musí dokončit léčbu alespoň 1 měsíc před zahájením studijní intervence a virová zátěž HCV musí být pod limitem kvantifikace.

• Účastníci s kontrolovaným HBV budou způsobilí, pokud splní následující kritéria:

  • Antivirová terapie HBV musí být podávána po dobu alespoň 4 týdnů a virová zátěž HBV musí být nižší než 500 IU/ml před první dávkou studovaného léku. Pacienti s aktivní terapií HBV s virovou zátěží pod 100 IU/ml by měli zůstat na stejné terapii po celou dobu intervence ve studii.
  • Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátku proti hepatitidě B HBc, negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a negativní nebo pozitivní na povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBs), a kteří mají virovou zátěž HBV nižší než 100 IU/ml , nevyžadují antivirovou profylaxi HBV.
  • Pacienti musí mít adekvátně kontrolovaný krevní tlak (BP) s antihypertenzní medikací nebo bez ní, definovaný jako TK ≤ 150/90 mm Hg při screeningu a beze změny v antihypertenzní medikaci během 1 týdne před cyklem 1 Den 1.

Kritéria vyloučení:

• Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC.
• Pacienti léčení jinými antineoplastickými nebo experimentálními látkami
• Pacienti současně užívající silné inhibitory CYP3A4/5, které nelze přerušit 7 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. cyklem 1.
• Pacienti souběžně užívající induktory CYP3A4/5, které nelze vysadit alespoň 14 dní před 1. cyklem, dnem 1.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako tegavivint nebo jiné látky použité ve studii
• Maligní onemocnění, jiné než to, které je léčeno v této studii. Poznámka: Pacienti s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni. Další výjimky zahrnují malignity, které byly léčeny kurativním způsobem a nerecidivovaly během 3 let před cyklem 1, dne 1, a jakékoli malignity považované za indolentní a nikdy nevyžadovaly terapii.
• Nedostatek periferního žilního nebo centrálního žilního přístupu nebo jakýkoli stav, který by interferoval s podáváním léku nebo odběrem vzorků ze studie
• Známé postižení centrálního nervového systému (CNS).

• Nekontrolovaná souběžná onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Probíhající nebo aktivní infekce (výjimka: infekce HBV – viz kritéria zařazení)
  • Nezhojené rány nebo přítomnost jakékoli vnější drenáže
  • Psychiatrická onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků; prodiskutujte s Medical Monitor, pokud máte nějaké dotazy

• Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce a/nebo abnormalita srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:

  • Městnavé srdeční selhání, NYHA > Třída II
  • Ejekční frakce levé komory < 50 %
  • Nestabilní angina pectoris nebo srdeční arytmie
  • Základní QTc (Fridericia) ≥ 450 milisekund. V případě, že měření QTc (Fridericia) není možné kvůli faktorům, jako je kardiostimulátor nebo blokáda raménka, může být pacient vyšetřen kardiologem, který musí doložit žádné zjevné zvýšené riziko Torsades de Point nebo jiné morbidity spojené s prodlouženým QTc. . S takovou dokumentací může být pacient způsobilý na základě další kontroly Medical Monitor.
  • Syndrom dlouhého QT nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT
  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před cyklem 1 Den 1
  • Klinicky významné perikardiální onemocnění
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok během 21 dnů před 1. cyklem 1. Den 1. Velký chirurgický zákrok je definován jako jakýkoli výrazně invazivní zákrok do velké tělesné dutiny (břicho, lebka atd.) a/nebo chirurgický zákrok vyžadující rozsáhlou rekonvalescenci (náhradu kloubu). Máte-li nějaké otázky, prodiskutujte to s lékařským monitorem.
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny. Účinky tegavivintu na vyvíjející se lidský plod mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky tegavivintem
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s používáním jedné vysoce účinné metody antikoncepce, včetně hormonální antikoncepce (např. kombinovaná perorální antikoncepce, náplast, vaginální kroužek, injekce a implantáty); nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém; vasektomie nebo podvázání vejcovodů; a jednu účinnou metodu antikoncepce, včetně mužského kondomu, ženského kondomu, cervikální čepice, bránice nebo antikoncepční houby nebo abstinence od sexu po dobu účasti ve studii a po dobu alespoň 4 měsíců po dokončení podávání tegavivintu a pembrolizumabu (pokud je to vhodné). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s tegavivintem.

• Vyloučení pro pacienty léčené ve studii pembrolizumabem:

  • Obdrželi živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
  • Mají diagnózu imunodeficience nebo jsou léčeni chronickou systémovou steroidní terapií (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
  • Máte aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
  • Máte v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo máte současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
  • Předchozí alogenní transplantace orgánu nebo kostní dřeně