Een studie van Tegavivint (BC2059) bij patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw, 18 jaar of ouder
• Bevestigde diagnose van HCC door ofwel:

Histologisch of cytologisch gedocumenteerde HCC op basis van pathologierapport of klinisch bevestigde diagnose van HCC volgens de criteria van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)

• Aanwezigheid van AXIN1- of CTNNB1-mutatie is vereist voor alle patiënten, behalve degenen die deelnemen aan de dosisescalatie van het enkelvoudige middel Documentatie van uitgebreide genomische profilering om mutaties in β-catenine-signalering te beoordelen, waaronder AXIN1 en CTNNB1, is vereist voor alle patiënten
• Vaststelling van verse biopsie of vloeibare biopsie tijdens screening is toegestaan.
• Barcelona Clinic Leverkanker (BCLC) Stadium C-ziekte of BCLC Stadium B-ziekte niet vatbaar voor locoregionale therapie of refractair voor locoregionale therapie, en niet vatbaar voor een curatieve behandelbenadering
• Child-Pugh klasse A of ≤ 7 klasse B leverscore (geen hepatische encefalopathie) binnen 7 dagen na de eerste dosis van het (de) onderzoeksproduct(en)
• Ziekteprogressie, intolerantie of contra-indicatie voor ten minste één lijn van systemische therapie voor gevorderde HCC Voorafgaande behandeling met een PD-1/PD-L1-remmer voor ten minste één toediening
• Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST 1.1
• Bereidheid en mogelijkheid om tumorbiopten te nemen tijdens screening en tijdens de behandeling.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het (de) onderzoeksproduct(en)

• Patiënten moeten binnen 7 dagen na de eerste dosis van het (de) onderzoeksproduct(en) een orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,2 x 109/L
  • Bloedplaatjes ≥ 60 x 109/L; geen transfusie binnen 7 dagen voorafgaand aan de beoordeling
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dL (transfusie van rode bloedcellen of ondersteuning van groeifactoren is niet toegestaan ​​in de 14 dagen voorafgaand aan de beoordeling door het screeningslaboratorium)
  • Totaal bilirubine ≤ 2 mg/dl, of direct bilirubine ≤ bovengrens van normaal (ULN) voor mensen met totaal bilirubine > 2 mg/dl
  • ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN
  • Geschatte creatinineklaring (CrCl) volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking of gemeten ≥ 60 ml/min.
  • Albumine ≥ 3,0 g/dL
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.

• Wash-out-periode voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1:

  • Ten minste 21 dagen na de laatste dosis van een eerdere systemische behandeling tegen kanker
  • Ten minste 14 dagen na palliatieve radiotherapie (≤ 10 fracties of ≤30 grijze [Gy] totale dosis of ten minste 28 dagen na radiotherapie > 30 Gy)
• Graad ≤ 1 toxiciteit als gevolg van een eerdere kankertherapie volgens de NCI-CTCAE, v.5.
• Graad 2 is toegestaan ​​bij alopecia en/of perifere sensorische neuropathie.
• Deelnemers met een eerdere HCV-infectie komen in aanmerking voor het onderzoek. De behandelde deelnemers moeten hun behandeling ten minste 1 maand voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie hebben afgerond en de HCV-virale belasting moet onder de kwantificeringsgrens liggen.

• Deelnemers met gecontroleerde HBV komen in aanmerking als ze aan de volgende criteria voldoen:

  • Antivirale therapie voor HBV moet gedurende ten minste 4 weken worden gegeven en de virale belasting van HBV moet lager zijn dan 500 IE/ml voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die actieve HBV-therapie krijgen met een virale last van minder dan 100 IE/ml, moeten tijdens de studieinterventie op dezelfde therapie blijven.
  • Patiënten die positief zijn voor anti-hepatitis B-kernantilichaam HBc, negatief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en negatief of positief voor anti-hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (HBs), en die een HBV-virale belasting hebben van minder dan 100 IE/ml , hebben geen HBV-antivirale profylaxe nodig.
  • Patiënten moeten een voldoende gereguleerde bloeddruk (BP) hebben met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als BP ≤ 150/90 mm Hg bij de screening en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week vóór cyclus 1 dag 1.

Uitsluitingscriteria:

• Bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC.
• Patiënten die worden behandeld met andere antineoplastische of experimentele middelen
• Patiënten die gelijktijdig sterke remmers van CYP3A4/5 krijgen die niet kunnen worden stopgezet 7 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1.
• Patiënten die gelijktijdig CYP3A4/5-inductoren krijgen die ten minste 14 dagen vóór dag 1 van cyclus 1 niet kunnen worden stopgezet.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als tegavivint of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Kwaadaardige ziekte, anders dan die welke in dit onderzoek wordt behandeld. Opmerking: Patiënten met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten. Andere uitzonderingen zijn onder meer maligniteiten die curatief zijn behandeld en niet zijn teruggekeerd binnen 3 jaar voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 en elke maligniteit die als indolent wordt beschouwd en waarvoor nooit therapie nodig was.
• Gebrek aan perifere veneuze of centraal veneuze toegang of enige aandoening die de toediening van geneesmiddelen of het verzamelen van onderzoeksmonsters zou verstoren
• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).

• Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Aanhoudende of actieve infectie (uitzondering: HBV-infectie - zie opnamecriteria)
  • Ongenezen wonden of aanwezigheid van externe drainage
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken; overleg met Medical Monitor als er vragen zijn

• Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of cardiale repolarisatieafwijking, waaronder een van de volgende:

  • Congestief hartfalen, NYHA > Klasse II
  • Linkerventrikelejectiefractie < 50%
  • Instabiele angina pectoris of hartritmestoornissen
  • Basislijn QTc (Fridericia) ≥ 450 milliseconden. In het geval dat een QTc-meting (Fridericia) niet mogelijk is vanwege factoren zoals een pacemaker of bundeltakblok, kan de patiënt worden beoordeeld door een cardioloog die geen duidelijk verhoogd risico op Torsades de Point of andere morbiditeit geassocieerd met verlengde QTc moet documenteren. . Met dergelijke documentatie kan de patiënt in aanmerking komen op basis van een aanvullende beoordeling door de medische monitor.
  • Lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voor Cyclus 1 Dag 1
  • Klinisch significante pericardiale ziekte
• Elke grote operatie binnen 21 dagen voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1. Een grote operatie wordt gedefinieerd als een aanzienlijk invasieve ingreep in een grote lichaamsholte (buik, schedel enz.) en/of een operatie die uitgebreid herstel vereist (gewrichtsvervanging). Overleg met de Medische Monitor als er vragen zijn.
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie. De effecten van tegavivint op de zich ontwikkelende menselijke foetus kunnen teratogene of abortieve effecten hebben. Er is een onbekend maar potentieel risico op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met tegavivint
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen om één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, inclusief hormonale anticonceptiva (bijv. gecombineerde orale anticonceptiva, pleisters, vaginale ringen, injecties en implantaten); spiraaltje of spiraaltje; vasectomie of afbinden van de eileiders; en één effectieve anticonceptiemethode, waaronder mannencondoom, vrouwencondoom, cervicaal kapje, pessarium of anticonceptiespons of onthouding van seks voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 4 maanden na voltooiing van de toediening van tegavivint en pembrolizumab (indien van toepassing). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met tegavivint.

• Uitsluitingen voor patiënten die in onderzoek met pembrolizumab worden behandeld:

  • Een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin hebben gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
  • U heeft een diagnose van immunodeficiëntie of u krijgt chronische systemische corticosteroïdtherapie (bij een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Een actieve auto-immuunziekte hebben waarvoor in de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
  • Een voorgeschiedenis hebben van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte hebben.
  • Eerdere allogene orgaan- of beenmergtransplantatie