Uno studio di Tegavivint (BC2059) in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni
• Diagnosi confermata di HCC da:

HCC documentato istologicamente o citologicamente sulla base del referto patologico o diagnosi clinicamente confermata di HCC secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)

• La presenza della mutazione AXIN1 o CTNNB1 è richiesta per tutti i pazienti, ad eccezione di quelli arruolati nell'escalation della dose del singolo agente. Per tutti i pazienti è richiesta la documentazione di un profilo genomico completo per valutare le mutazioni nella segnalazione della β-catenina, inclusi AXIN1 e CTNNB1
• È consentito l'accertamento da biopsia fresca o biopsia liquida durante lo screening.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Malattia in stadio C o malattia in stadio B BCLC non suscettibile di terapia locoregionale o refrattaria a terapia locoregionale e non suscettibile di un approccio terapeutico curativo
• Punteggio epatico Child-Pugh di classe A o ≤ 7 di classe B (senza encefalopatia epatica) entro 7 giorni dalla prima dose del/i prodotto/i sperimentale/i
• Progressione della malattia, intolleranza o controindicazione ad almeno una linea di terapia sistemica per HCC avanzato Trattamento precedente con un inibitore PD-1/PD-L1 per almeno una somministrazione
• Malattia misurabile come definita da RECIST 1.1
• Disponibilità e capacità di fornire biopsie tumorali durante lo screening e durante il trattamento.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 entro 7 giorni prima della prima dose del/i prodotto/i sperimentale/i

• I pazienti devono avere la funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito entro 7 giorni dalla prima dose del/i prodotto/i sperimentale/i:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,2 x 109/L
  • Piastrine ≥ 60 x 109/L; nessuna trasfusione nei 7 giorni precedenti la valutazione
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL (la trasfusione di globuli rossi o il supporto di fattori di crescita non è consentito nei 14 giorni precedenti la valutazione del laboratorio di screening)
  • Bilirubina totale ≤ 2 mg/dL o bilirubina diretta ≤ limite superiore della norma (ULN) per quelli con bilirubina totale > 2 mg/dL
  • AST e ALT ≤ 5 x ULN
  • Clearance della creatinina stimata (CrCl) mediante l'equazione di Cockcroft-Gault o misurata ≥ 60 ml/min.
  • Albumina ≥ 3,0 g/dL
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

• Periodo di interruzione prima del Giorno 1 del Ciclo 1:

  • Almeno 21 giorni dall'ultima dose del precedente trattamento antitumorale sistemico
  • Almeno 14 giorni dalla radioterapia palliativa (≤ 10 frazioni o ≤30 dose totale gray [Gy] o almeno 28 giorni dalla radioterapia > 30 Gy)
• Tossicità di grado ≤ 1 dovuta a qualsiasi precedente terapia antitumorale secondo NCI-CTCAE, v.5.
• Il grado 2 è consentito in caso di alopecia e/o neuropatia sensoriale periferica.
• I partecipanti con pregressa infezione da HCV saranno idonei per lo studio. I partecipanti trattati devono aver completato il trattamento almeno 1 mese prima dell'inizio dell'intervento dello studio e la carica virale dell'HCV deve essere inferiore al limite di quantificazione.

• I partecipanti con HBV controllato saranno idonei se soddisfano i seguenti criteri:

  • La terapia antivirale per l'HBV deve essere somministrata per almeno 4 settimane e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 500 UI/mL prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I pazienti in terapia attiva per l'HBV con carica virale inferiore a 100 UI/mL devono seguire la stessa terapia durante l'intero intervento dello studio.
  • Pazienti positivi per l'anticorpo anti-core dell'epatite B HBc, negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e negativi o positivi per l'anticorpo anti-epatite B di superficie (HBs) e che hanno una carica virale dell'HBV inferiore a 100 UI/mL , non richiedono profilassi antivirale HBV.
  • I pazienti devono avere una pressione arteriosa (PA) adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come PA ≤ 150/90 mm Hg allo screening e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

Criteri di esclusione:

• HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC.
• Pazienti in terapia con altri agenti antineoplastici o sperimentali
• Pazienti che ricevono in concomitanza potenti inibitori del CYP3A4/5 che non possono essere interrotti 7 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Pazienti che ricevono induttori concomitanti del CYP3A4/5 che non possono essere interrotti almeno 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a tegavivint o altri agenti utilizzati nello studio
• Malattia maligna, diversa da quella trattata in questo studio. Nota: non sono esclusi i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa. Altre eccezioni includono neoplasie che sono state trattate in modo curativo e non si sono ripresentate entro 3 anni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 e qualsiasi neoplasia considerata indolente e che non ha mai richiesto terapia.
• Mancanza di accesso venoso periferico o venoso centrale o qualsiasi condizione che possa interferire con la somministrazione del farmaco o la raccolta di campioni di studio
• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).

• Malattie concomitanti non controllate che includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

  • Infezione in corso o attiva (eccezione: infezione da HBV - vedere i criteri di inclusione)
  • Ferite non cicatrizzate o presenza di qualsiasi drenaggio esterno
  • Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio; discutere con Medical Monitor se ci sono domande

• Cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • Insufficienza cardiaca congestizia, NYHA > Classe II
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50%
  • Angina pectoris instabile o aritmia cardiaca
  • QTc basale (Fridericia) ≥ 450 millisecondi. Nel caso in cui una misurazione del QTc (Fridericia) non sia possibile a causa di fattori come un pacemaker o un blocco di branca, il paziente può essere valutato da un cardiologo che non deve documentare alcun aumento apparente del rischio di torsioni di punta o altra morbilità associata a QTc prolungato . Con tale documentazione, il paziente può essere idoneo sulla base di un'ulteriore revisione del Medical Monitor.
  • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima del Giorno 1 del Ciclo 1
  • Malattia del pericardio clinicamente significativa
• Qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Per intervento chirurgico maggiore si intende qualsiasi procedura significativamente invasiva in una cavità corporea importante (addome, cranio, ecc.) e/o intervento chirurgico che richieda un recupero esteso (sostituzione articolare). Si prega di discutere con il monitor medico se ci sono domande.
• Le donne in gravidanza e in allattamento sono escluse da questo studio. Gli effetti di tegavivint sul feto umano in via di sviluppo possono avere effetti teratogeni o abortivi. Esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con tegavivint
• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, compresi i contraccettivi ormonali (ad es. contraccettivi orali combinati, cerotto, anello vaginale, iniettabili e impianti); dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; vasectomia o legatura delle tube; e un metodo contraccettivo efficace, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile, cappuccio cervicale, diaframma o spugna contraccettiva o astensione dal sesso per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di tegavivint e pembrolizumab (se applicabile). Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con tegavivint.

• Esclusioni per i pazienti trattati nello studio con pembrolizumab:

  • - Avere ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
  • - Avere una diagnosi di immunodeficienza o ricevere una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
  • Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
  • Avere una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o avere una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
  • Pregresso trapianto allogenico di organi o midollo osseo