Tegavivintin (BC2059) tutkimus potilailla, joilla on pitkälle edennyt hepatosellulaarinen karsinooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies tai nainen, 18 vuotta täyttänyt
• Vahvistettu HCC-diagnoosi jommallakummalla:

Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu HCC, joka perustuu patologiaraporttiin tai kliinisesti vahvistettuun HCC-diagnoosiin American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriteerien mukaisesti

• AXIN1- tai CTNNB1-mutaatio vaaditaan kaikilta potilailta, paitsi niiltä, ​​jotka on otettu mukaan yksittäisen lääkkeen annoksen nostamiseen. Kaikilta potilailta vaaditaan kattavan genomisen profiloinnin dokumentointi β-kateniinin signaloinnin mutaatioiden arvioimiseksi, mukaan lukien AXIN1 ja CTNNB1.
• Varmennus tuoreesta biopsiasta tai nestebiopsiasta seulonnan aikana on sallittu.
• Barcelonan klinikan maksasyövän (BCLC) C-vaiheen sairaus tai BCLC-vaiheen B-sairaus, jota ei voida soveltaa paikalliseen tai alueelliseen hoitoon, eikä siihen voida soveltaa parantavaa hoitoa
• Child-Pugh-luokan A tai ≤ 7 luokan B maksapistemäärä (ei hepaattista enkefalopatiaa) 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimustuotteen tai tutkimusvalmisteiden annoksesta
• Sairauden eteneminen, intoleranssi tai vasta-aihe vähintään yhdelle pitkälle edenneen HCC:n systeemiselle hoitolinjalle. Aikaisempi hoito PD-1/PD-L1-estäjällä vähintään kerran
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST:n määrittelemällä tavalla 1.1
• Halu ja kyky antaa kasvainbiopsiat seulonnan ja hoidon aikana.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 7 päivän aikana ennen tutkimustuotteen tai tutkimusvalmisteiden ensimmäistä annosta

• Potilailla on oltava alla määritellyt elinten ja luuytimen toiminta 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimustuotteen tai tutkimusvalmisteiden annoksesta:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,2 x 109/l
  • Verihiutaleet ≥ 60 x 109/l; ei verensiirtoa 7 päivää ennen arviointia
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (punasolujen siirtoa tai kasvutekijöiden tukemista ei sallita 14 päivää ennen seulontalaboratorioarviointia)
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 2 mg/dl tai suora bilirubiini ≤ normaalin yläraja (ULN) niillä, joiden kokonaisbilirubiini on > 2 mg/dl
  • AST ja ALT ≤ 5 x ULN
  • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan tai mitattuna ≥ 60 ml/min.
  • Albumiini ≥ 3,0 g/dl
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella.

• Huuhtelujakso ennen syklin 1 päivää 1:

  • Vähintään 21 päivää edellisen systeemisen syöpähoidon viimeisestä annoksesta
  • Vähintään 14 päivää palliatiivisesta sädehoidosta (≤ 10 fraktiota tai ≤ 30 gray [Gy] kokonaisannos tai vähintään 28 päivää sädehoidosta > 30 Gy)
• Asteen ≤ 1 toksisuus, joka johtuu mistä tahansa aikaisemmasta syöpähoidosta NCI-CTCAE, v.5:n mukaisesti.
• Aste 2 on sallittu, jos kyseessä on hiustenlähtö ja/tai perifeerinen sensorinen neuropatia.
• Osallistujat, joilla on aiemmin ollut HCV-infektio, voivat osallistua tutkimukseen. Hoidettujen osallistujien on oltava lopettaneet hoitonsa vähintään 1 kuukausi ennen tutkimuksen aloittamista, ja HCV-viruskuorman on oltava alle kvantifiointirajan.

• Osallistujat, joilla on kontrolloitu HBV, ovat kelpoisia, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

  • HBV:n antiviraalista hoitoa on annettava vähintään 4 viikkoa ja HBV-viruskuorman on oltava alle 500 IU/ml ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Potilaiden, jotka saavat aktiivista HBV-hoitoa ja joiden viruskuormitus on alle 100 IU/ml, tulee jatkaa samaa hoitoa koko tutkimuksen ajan.
  • Potilaat, jotka ovat positiivisia B-hepatiitti-ydinvasta-aineen HBc suhteen, negatiiviset hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) suhteen ja negatiiviset tai positiiviset anti-hepatiitti B -pinnan vasta-aineelle (HBs) ja joiden HBV-viruskuorma on alle 100 IU/ml , eivät vaadi HBV:n antiviraalista estohoitoa.
  • Potilaiden verenpaineen (BP) on oltava riittävästi hallinnassa verenpainelääkkeiden kanssa tai ilman, verenpaineen on oltava seulonnassa ≤ 150/90 mm Hg, eikä verenpainelääkkeissä saa olla muutoksia 1 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1.

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnettu fibrolamellaarinen HCC, sarkomatoidinen HCC tai sekakolangiokarsinooma ja HCC.
• Potilaat, jotka saavat hoitoa muilla antineoplastisilla tai kokeellisilla aineilla
• Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti voimakkaita CYP3A4/5:n estäjiä, joita ei voida keskeyttää 7 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen sykliä 1 päivää 1.
• Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti CYP3A4/5-induktoreita, joita ei voida keskeyttää vähintään 14 päivää ennen syklin 1 päivää 1.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin tegavivintti tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet
• Pahanlaatuinen sairaus, muu kuin tässä tutkimuksessa hoidettava sairaus. Huomautus: Potilaita, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois. Muita poikkeuksia ovat pahanlaatuiset kasvaimet, joita on hoidettu parantavasti ja jotka eivät ole uusiutuneet 3 vuoden aikana ennen syklin 1 päivää 1, sekä kaikki pahanlaatuiset kasvaimet, joita pidetään laihtumattomina ja jotka eivät ole koskaan vaatineet hoitoa.
• Perifeerisen tai keskuslaskimon pääsyn puute tai mikä tahansa tila, joka häiritsisi lääkkeen antamista tai tutkimusnäytteiden keräämistä
• Tunnettu keskushermoston (CNS) osallisuus

• Hallitsematon samanaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Meneillään oleva tai aktiivinen infektio (poikkeus: HBV-infektio - katso mukaanottokriteerit)
  • Parantumattomat haavat tai ulkoisen vedenpoiston esiintyminen
  • Psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista; keskustele Medical Monitorin kanssa, jos sinulla on kysyttävää

• Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai sydämen repolarisaatiopoikkeavuus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, NYHA > luokka II
  • Vasemman kammion ejektiofraktio < 50 %
  • Epästabiili angina pectoris tai sydämen rytmihäiriö
  • Lähtötason QTc (Fridericia) ≥ 450 millisekuntia. Jos QTc-mittaus (Fridericia) ei ole mahdollista johtuen syistä, kuten sydämentahdistin tai haarakatkos, kardiologi voi arvioida potilaan, jonka ei tule dokumentoida ilmeistä lisääntynyttä Torsades de Pointin tai muun QTc-ajan pitkittymiseen liittyvän sairastuvuuden riskiä. . Tällaisten asiakirjojen avulla potilas voi olla kelvollinen lisälääkärintarkastuksen perusteella.
  • Pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä
  • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen kiertoa 1 Päivä 1
  • Kliinisesti merkittävä perikardiaalinen sairaus
• Mikä tahansa suuri leikkaus 21 päivän sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1. Suuri leikkaus määritellään mitä tahansa merkittävästi invasiivista toimenpidettä suureen kehon onteloon (vatsa, kallo jne.) ja/tai laajaa toipumista vaativa leikkaus (nivelleikkaus). Keskustele Medical Monitorin kanssa, jos sinulla on kysyttävää.
• Raskaana olevat ja imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta. Tegavivintin vaikutuksilla kehittyvään ihmissikiöön voi olla teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski, joka johtuu äidin tegavivintin hoidosta
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, mukaan lukien hormonaaliset ehkäisyvalmisteet (esim. yhdistelmäehkäisyvalmisteet, laastari, emätinrengas, injektiovalmisteet ja implantit); kohdunsisäinen laite tai kohdunsisäinen järjestelmä; vasektomia tai munanjohdinligaatio; ja yksi tehokas ehkäisymenetelmä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi, kohdunkaulan korkki, kalvo tai ehkäisysieni tai pidättäytyminen seksistä tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 4 kuukauden ajan tegavivintin ja pembrolitsumabin (jos sovellettavissa) annon jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska tegavivintin kanssa voi olla PK-vuorovaikutuksia.

• Poikkeukset potilaille, joita hoidettiin pembrolitsumabitutkimuksessa:

  • olet saanut elävän rokotteen tai elävästi heikennetyn rokotteen 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
  • Sinulla on diagnosoitu immuunipuutos tai he saavat kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
  • Sinulla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
  • Sinulla on ollut (ei-tarttuva) keuhkosairaus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai sinulla on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
  • Aikaisempi allogeeninen elin- tai luuytimensiirto